[发明专利]吡啶硫酮、其药物组合物及其用于治疗增殖性、炎症性、神经变性或免疫-介导的疾病的治疗用途

摘要

本文提供吡啶硫酮例如式I的化合物及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或改善增殖性、炎症性、神经变性或免疫介导的疾病(例如多发性硬化症)的一种或多种症状的方法。

主权项

1.式I的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或多种互变异构体的混合物、或其同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：R1为氢或氘；R3和R5各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R4为(i)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a或–C(S)NR1bR1c；R6为C1‑10烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；和R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；条件是所述化合物不为下述中的任一个：4,6‑二甲基吡啶‑2(1H)‑硫酮、6‑甲基‑4‑三氟甲基吡啶‑2(1H)‑硫酮、4,6‑二(三氟甲基)‑吡啶‑2(1H)‑硫酮、6‑异丙基‑4‑三氟甲基吡啶‑2(1H)‑硫酮、6‑丁基‑4‑三氟甲基吡啶‑2(1H)‑硫酮、6‑异丁基‑4‑三氟甲基吡啶‑2(1H)‑硫酮、6‑环丙基‑4‑(三氟甲基)‑吡啶‑2(1H)‑硫酮、6‑环丙基‑4‑(二氟甲基‑2‑硫氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑甲腈和6‑环丙基‑4‑(三氟甲基)‑2‑硫氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑甲腈；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(＝NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；其中每个Qa独立地选自∶(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(＝NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。