[发明专利]化学化合物

摘要

本发明涉及取代的吡咯烷衍生物。具体地，本发明涉及根据式III的化合物及其盐，其中A、B、L¹、L²、L³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰、R³⁰、Y¹、Y²、z²、z⁴、z⁵和z⁶如本文所定义。本发明的化合物为ATF4途径的抑制剂且可用于治疗癌症、癌前综合征和与激活的未折叠蛋白反应途径相关的疾病，如阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克‑雅二氏病和相关的朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常，用于器官移植和用于运输移植用器官。因此，本发明进一步涉及包含本发明的化合物的药物组合物。本发明进一步涉及方法使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物抑制ATF4途径和治疗与其相关的疾病的方法。

主权项

1.式III的化合物:其中:A和B独立地为苯基或吡啶基；L2和L3独立地为键、‑NH‑、‑N(CH3)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、取代或未取代的C1‑6亚烷基或取代或未取代的C1‑6亚杂烷基；L1选自：键、‑NH‑、‑C(R7)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、取代或未取代的C1‑6亚烷基和取代或未取代的C1‑6亚杂烷基；Y1为氢或为C1‑4烷基且与L2一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：氟、氯、C1‑6烷基、被氟取代1至6次的C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、被氟取代1至6次的C1‑4烷氧基、氧代和‑NH2；Y2为氢或为C1‑4烷基且与L3一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：氟、氯、C1‑6烷基、被氟取代1至6次的C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、被氟取代1至6次的C1‑4烷氧基、氧代和‑NH2；R1选自：氢、氟、氯、‑OH、C1‑6烷基、被氟取代1至6次的C1‑6烷基、R1与R3和R3连接的氮以及任选1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1‑6烷基、被氟取代1至6次的C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、被氟取代1至6次的C1‑4烷氧基、氧代和‑NH2，且R1与L1一起形成环烷基或杂环烷基，其任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1‑6烷基、被氟取代1至6次的C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、被氟取代1至6次的C1‑4烷氧基、氧代和‑NH2，或；R3、R5和R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘、‑OCH3、‑OCH2Ph、‑C(O)Ph、‑CH3、‑CF3、‑CN、‑S(O)CH3、‑OH、‑NH2、‑COOH、‑CONH2、‑NO2、‑C(O)CH3、‑CH(CH3)2、‑CCH、‑CH2CCH、‑SO3H、‑SO2NH2、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)H、‑NHOH、‑OCF3、‑OCHF2、取代或未取代的C1‑6亚烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2和R4独立地为NR8、O、CH2或S；R7选自：＝NR8、＝O、＝CH2和＝S；R8选自：氢、C1‑6烷基和被氟取代1至6次的C1‑6烷基；R9选自：‑CH‑、‑C(CH3)‑、R9与R3和R3连接的氮以及任选1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：氟、氯、C1‑6烷基、被氟取代1至6次的C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、被氟取代1至6次的C1‑4烷氧基、氧代和‑NH2，且R9与L1一起形成C3‑7环烷基，其任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1‑3烷基、被氟取代1至3次的C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、被氟取代1至3次的C1‑3烷氧基和氧代；R10选自：氢、C1‑3烷基、氧代、羟基和C1‑3烷氧基；R30选自：氢、C1‑3烷基、氧代、羟基和C1‑3烷氧基；z2和z4独立地为0或1；且z5和z6独立地为0至4的整数；或其盐，包括其药学上可接受的盐。