[发明专利]流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途

摘要

本发明提供一种新的作为流感病毒复制抑制剂的化合物及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在制备用于治疗流感的药物中的应用。

主权项

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：环A为以下子结构式：其中：U₁为N或CR¹；U₂为N或CR²；U₃为N或CR³；U₄为N或CR⁴；R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO₂、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、‑OR^b、‑NR^cR^d、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基或C_2‑6炔基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基和C_2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、‑OR^b、‑NR^cR^d、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、R^bO‑C_1‑4亚烷基或R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基；R⁶和R⁸各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO₂、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、‑OR^b、‑NR^cR^d、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑12环烷基、C_3‑12环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑12环烷基、C_3‑12环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑10个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；R⁷为‑OR^g、甲基、C_2‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑12碳环基、C_3‑12碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑16个原子组成的杂芳基或(5‑16个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述甲基、C_2‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑12碳环基、C_3‑12碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑16个原子组成的杂芳基和(5‑16个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；或R⁶、R⁷和与它们相连的碳原子一起，或R⁷、R⁸和与它们相连的碳原子一起，形成C_3‑12碳环、3‑12个原子组成的杂环、C_6‑10芳环或5‑10个原子组成的杂芳环，其中所述C_3‑12碳环、3‑12个原子组成的杂环、C_6‑10芳环和5‑10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO₂、‑OR^b、‑NR^cR^d、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基或(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基和(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO₂、‑OR^b、‑NR^cR^d、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、R^bO‑C_1‑4亚烷基或R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基；R⁹为H、D或任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、NO₂或‑OR^b的取代基所取代的C_1‑6烷基；W为C_1‑8烷基、C_3‑12碳环基或3‑12个原子组成的杂环基，其中所述C_1‑8烷基、C_3‑12碳环基和3‑12个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R^w所取代；各R^w独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO₂、氧代(＝O)、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^h、‑NR^eC(＝O)R^a、‑NR^eC(＝O)NR^cR^d、‑S(＝O)₂R^f、‑S(＝O)₂NR^eC(＝O)R^a、‑S(＝O)₂NR^cR^d、(R^bO)₂P(＝O)‑C_0‑2亚烷基、‑OR^b、R^bO‑C_1‑2亚烷基、C_1‑6烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或5‑6个原子组成的杂环基，其中所述C_1‑6烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和5‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、N₃、氧代(＝O)、NO₂、‑OR^b、C_1‑6烷基或C_1‑6卤代烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f各自独立地为H、D、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基、C_3‑6碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑10个原子组成的杂芳基、(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，或R^c、R^d和与它们相连的氮原子一起，形成3‑8个原子组成的杂环基或5‑8个原子组成的杂芳基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基、C_3‑6碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑10个原子组成的杂芳基、(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基和5‑8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH₂、NO₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基；R^g为C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基、C_3‑6碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述C_2‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基、C_3‑6碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑10个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH₂、NO₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基；R^h为C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基、C_3‑6碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑10个原子组成的杂芳基、(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，或R^c、R^h和与它们相连的氮原子一起，形成3‑8个原子组成的杂环基或5‑8个原子组成的杂芳基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基、C_3‑6碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑10个原子组成的杂芳基、(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基和5‑8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、Cl、CN、OH、NH₂、NO₂、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基。