[发明专利]蛋白激酶调节剂

摘要

本发明部分提供了能够调节激酶活性的新化合物和药学上可接受的盐，激酶包括Akt，ERK和MEK。这种调节影响生物功能，例如，通过抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本发明还提供了包含单独的本发明的化合物或盐或者与其他治疗剂或姑息剂的结合的药物组合物和剂型。

主权项

1.一种结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R₁和R₂独立地选自由氢、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CN、(C1‑C3)卤代烷氧基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C2‑C6)炔基或(C1‑C6)卤代烷基组成的组；或者，R₁和R₂可与它们所连接的碳原子一起形成3‑6元环；R₃、R₄和R₅独立地选自由氢、卤素、‑CN、(C1‑C3)卤代烷氧基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C2‑C6)炔基和(C1‑C6)卤代烷基组成的组；R₆和R₇各自独立地选自由氢或甲基组成的组；R₈和R₉各自独立地选自由氢、卤素和(C1‑C3)烷基组成的组；R₁₀和R₁₁各自独立地选自由氢、卤素和(C1‑C3)烷基组成的组；R₁₂和R₁₃各自独立地选自由氢、卤素和(C1‑C3)烷基组成的组；R₁₄和R₁₅各自独立地选自由氢、卤素、(C3‑C6)环烷基和(C1‑C3)烷基组成的组；R₁₄和R₁₅可与它们所连接的碳原子一起形成3元碳环；R₁₆和R₁₇各自独立地选自由氢、卤素、(C3‑C6)环烷基和(C1‑C3)烷基组成的组；R₁₆和R₁₇可与它们所连接的碳原子一起形成3元碳环；R₁₅和R₁₆可与它们所连接的碳原子一起形成具有3至6个碳原子的非芳香环；V独立地选自由以下项组成的组：R₁₈和R₁₉各自独立地选自由氢或甲基组成的组；R₂₀和R₂₁各自独立地选自由氢、(C1‑C6)烷基或卤素组成的组；R₂₂、R₂₃和R₂₄在至少一次出现时需要独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、(C1‑C6)烷基、(C3‑C9)环烷基、(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)卤代烷基、‑NH₂、‑SH、‑OH、(C1‑C6)烷氧基、‑NR₃₂R₃₃、取代的(C1‑C6)烷基、取代的(C3‑C9)环烷基、取代的(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、取代的(C1‑C6)卤代烷基、取代的(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C9)环烷基(C2‑C6)炔基、(C4‑C8)环烯基、(C4‑C8)环烯基(C1‑C6)烷基、Z₁、Z₂、Z₃、芳基、杂芳基、‑CN、‑NO₂、‑SR₃₂、‑C(O)OH、‑C(O)OR₃₂、‑OC(O)OR₃₂、(C2‑C6)炔基、(C2‑C8)烯基、(C1‑C6)卤代烷氧基、‑S(O)₂OR₃₂、‑SO₂NR₃₄R₃₅、‑S(O)₂R₃₂、‑NR₃₁S(O)₂R₃₂、‑C(O)NR₃₄R₃₅、‑C(O)R₃₁和‑NR₃₆C(O)R₃₁；用于R₂₂、R₂₃和R₂₄的取代的任何余下的开放位置独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、(C1‑C6)烷基、(C3‑C9)环烷基、(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)卤代烷基、‑NH₂、‑OH、‑SH、(C1‑C6)烷氧基、‑NR₃₂R₃₃、取代的(C1‑C6)烷基、取代的(C3‑C9)环烷基、取代的(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、取代的(C1‑C6)卤代烷基、取代的(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C9)环烷基(C2‑C6)炔基、(C4‑C8)环烯基、(C4‑C8)环烯基(C1‑C6)烷基、Z₄、芳基、杂芳基、‑CN、‑NO₂、‑SR₃₂、‑C(O)OH、‑C(O)OR₃₂、‑OC(O)OR₃₂、(C2‑C6)炔基、(C2‑C8)烯基、(C1‑C6)卤代烷氧基、‑S(O)₂OR₃₂、‑SO₂NR₃₄R₃₅、‑S(O)₂R₃₂、‑NR₃₁S(O)₂R₃₂、‑C(O)NR₃₄R₃₅、‑C(O)R₃₁和‑NR₃₆C(O)R₃₁；R₂₃和R₂₄可与它们所连接的碳原子一起形成环；R₃₄和R₃₅可与它们所连接的氮一起形成环；R₂₅、R₂₆和R₂₇独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、(C1‑C6)烷基、(C3‑C9)环烷基、(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)卤代烷基、‑NH₂、‑OH、‑SH、(C1‑C6)烷氧基、‑NR₃₂R₃₃、取代的(C1‑C6)烷基、取代的(C3‑C9)环烷基、取代的(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、取代的(C1‑C6)卤代烷基、取代的(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C9)环烷基(C2‑C6)炔基、(C4‑C8)环烯基、(C4‑C8)环烯基(C1‑C6)烷基、Z₄、芳基、杂芳基、‑CN、‑NO₂、‑SR₃₂、‑C(O)OH、‑C(O)OR₃₂、‑OC(O)OR₃₂、(C2‑C6)炔基、(C2‑C8)烯基、(C1‑C6)卤代烷氧基、‑S(O)₂OR₃₂、‑SO₂NR₃₄R₃₅、‑S(O)₂R₃₂、‑NR₃₁S(O)₂R₃₂、‑C(O)NR₃₄R₃₅、‑C(O)R₃₁和‑NR₃₆C(O)R₃₁；R₂₈、R₂₉和R₃₀独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、(C1‑C6)烷基、(C3‑C9)环烷基、(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)卤代烷基、‑NH₂、‑OH、‑SH、(C1‑C6)烷氧基、‑NR₃₂R₃₃、取代的(C1‑C6)烷基、取代的(C3‑C9)环烷基、取代的(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、取代的(C1‑C6)卤代烷基、取代的(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C9)环烷基(C2‑C6)炔基、(C4‑C8)环烯基、(C4‑C8)环烯基(C1‑C6)烷基、Z₄、芳基、杂芳基、‑CN、‑NO₂、‑SR₃₂、‑C(O)OH、‑C(O)OR₃₂、‑OC(O)OR₃₂、(C2‑C6)炔基、(C2‑C8)烯基、(C1‑C6)卤代烷氧基、‑S(O)₂OR₃₂、‑SO₂NR₃₄R₃₅、‑S(O)₂R₃₂、‑NR₃₁S(O)₂R₃₂、‑C(O)NR₃₄R₃₅、‑C(O)R₃₁和‑NR₃₆C(O)R₃₁；R₂₆和R₂₇可与它们所连接的碳原子一起形成环；R₂₈和R₂₉可与它们所连接的碳原子一起形成环；R₃₁独立地选自由氢、任选取代的(C1‑C8)烷基、任选取代的(C3‑C9)环烷基和任选取代的(C4‑C8)烯基组成的组；R₃₂独立地选自由任选取代的(C1‑C8)烷基、任选取代的(C3‑C9)环烷基和任选取代的(C4‑C8)烯基组成的组；R₃₃独立地选自由任选取代的(C1‑C8)烷基、任选取代的(C3‑C9)环烷基和任选取代的(C4‑C8)烯基组成的组；R₃₄独立地选自由氢、任选取代的(C1‑C8)烷基、任选取代的(C3‑C9)环烷基和任选取代的(C4‑C8)烯基组成的组；R₃₅独立地选自由氢、任选取代的(C1‑C8)烷基、任选取代的(C3‑C9)环烷基和任选取代的(C4‑C8)烯基组成的组；R₃₆独立地选自由氢、任选取代的(C1‑C8)烷基、任选取代的(C3‑C9)环烷基和任选取代的(C4‑C8)烯基组成的组；R₃₇和R₃₈各自独立地选自由氢或甲基组成的组；R₃₉和R₄₀各自独立地选自由氢或甲基组成的组；条件是，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄不能同时为氢；条件是，当R₂是‑CH₃、‑Cl、‑Br或‑OMe时，则R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄不能同时为氢；条件是，如果R₃是‑CH₃或‑Cl，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄不能同时为氢；条件是，如果R₂和R₃是‑F，则R₁、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄不能同时为氢；条件是，如果R₂₀是‑Br且R₃是‑CH₃，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄不能同时为氢；Z₁是含有1或2个杂原子的任选取代的6元杂环；Z₂是任选取代的4‑或5‑元杂环；Z₃是任选取代的7‑、8‑或9‑元杂环；Z₄是具有3至11个环原子的任选取代的杂环系统。