[发明专利]包含带有羧酸根电荷和疏水性基团的共聚氨基酸的可注射溶液

摘要

本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其至少包含：a)等电点(pI)为5.8至8.5的一种基础胰岛素；和b)带有羧酸根电荷和至少一个疏水性基团的共聚氨基酸。

主权项

1.pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)一种等电点(pI)为5.8至8.5的基础胰岛素，b)带有羧酸根电荷和疏水性基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水性基团Hy是下式I的基团：其中：‑GpR是式II或II’基团：‑GpA是式III或III’基团：‑GpC是式IV基团：‑Hy包含多于30个碳原子，‑*表示通过酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；‑a是等于0或1的整数；‑b是等于0或1的整数；‑p是等于1或2的整数，并且○如果p等于1，则a等于0或1且GpA是式III’基团；并且○如果p等于2，则a等于1且GpA是式III基团；‑c是等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；‑d是等于0、1或2的整数；‑r是等于0或1的整数，并且○如果r等于0，则所述式I疏水性基团通过所述疏水性基团的羰基与所述共聚氨基酸的N端位置的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸结合，由此形成酰胺官能团；并且○如果r等于1，则所述式I疏水性基团如下与所述共聚氨基酸结合：■通过所述疏水性基团的氮原子与所述共聚氨基酸的羰基之间的共价键，由此形成酰胺官能团，或■通过所述疏水性基团的羰基与所述共聚氨基酸的N端位置的氮原子之间的共价键，由此形成酰胺官能团；‑R是选自以下的基团：○直链或支链二价烷基，在GpR是式II基团的情况下，所述烷基包含2至12个碳原子，或者，在GpR是式II’基团的情况下，所述烷基包含1至11个碳原子；○直链或支链二价烷基，在GpR是式II基团的情况下，所述烷基包含2至11个碳原子，或者，在GpR是式II’基团的情况下，所述烷基包含1至11个碳原子，所述烷基带有一个或更多个‑CONH₂官能团；以及○包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团；‑A是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基；‑B是包含1至9个碳原子的直链或支链烷基，其任选地包含芳环；‑C_x是直链或支链的一价烷基，其中x表示碳原子数，并且：○如果p等于1，则x为11至25(11≤x≤25)；○如果p等于2，则x为9至15(9≤x≤15)，‑疏水性基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值i为0＜i≤0.5；‑当共聚氨基酸带有数个疏水性基团时，则它们是相同或不同的，‑谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；‑游离酸官能团是选自Na⁺和K⁺的碱性阳离子的盐的形式。