[发明专利]抗EGFR抗体药物偶联物

摘要

本发明涉及抑制Bcl‑xL的抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体药物偶联物(ADC)；包括使用所述ADC的组合物和方法。

主权项

1.一种抗人表皮生长因子受体(hEGFR)抗体药物偶联物(ADC)，其包含通过接头的方式与抗人表皮生长因子(hEGFR)抗体连接的药物，其中该药物是根据结构式(IIa)或(IIb)的Bcl‑xL抑制剂：其中：Ar¹选自并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C_1‑4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；Ar²选自并任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C_1‑4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中式(IIb)的#‑N(R⁴)‑R¹³‑Z^2b‑取代基在Ar²的任何能够被取代的原子处附接至Ar²；Z1选自N、CH、C‑卤基和C‑CN；Z2a、Z2b、和Z2c各自彼此独立地选自键、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、NR6C(O)、NR6aC(O)NR6b、和NR6C(O)O；R1选自氢、甲基、卤基、卤代甲基、乙基和氰基；R2选自氢、甲基、卤基、卤代甲基和氰基；R3选自氢、低级烷基和低级杂烷基；R4选自氢、低级烷基、单环环烷基、单环杂环基、和低级杂烷基，或与R13的原子一起形成具有3和7个之间的环原子的环烷基或杂环基环，其中该低级烷基、单环环烷基、单环杂环基、和低级杂烷基任选地被一个或多个卤基、氰基、羟基、C1‑4烷氧基、单环环烷基、单环杂环基、C(O)NR6aR6b、S(O)2NR6aR6b、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O)2CHR6aR6b、S(O)2CHR6aR6b或S(O)2NH2基团取代；R6、R6a和R6b各自彼此独立地选自氢、低级烷基、低级杂烷基、任选地取代的单环环烷基和单环杂环基，或与来自R13的原子一起形成具有3和7个之间的环原子的环烷基或杂环基环；R10选自氰基、OR14、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、NHC(O)R14和NHSO2R14；R11a和R11b各自彼此独立地选自氢、卤基、甲基、乙基、卤代甲基、羟基、甲氧基、CN、和SCH3；R12选自氢、卤基、氰基、低级烷基、低级杂烷基、环烷基、和杂环基，其中该烷基、杂烷基、环烷基、和杂环基任选地被一个或多个卤基、氰基、C1‑4烷氧基、单环环烷基、单环杂环基、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O)2CHR6aR6b或S(O)2CHR6aR6b基团取代；R13选自键、任选地取代的低级亚烷基、任选地取代的低级杂亚烷基、任选地取代的环烷基、或任选地取代的杂环基；R14选自氢、任选地取代的低级烷基、和任选地取代的低级杂烷基；R14a和R14b各自彼此独立地选自氢、任选地取代的低级烷基、和任选地取代的低级杂烷基，或与它们所键合的氮原子一起形成任选地取代的单环环烷基或单环杂环基环；R15选自氢、卤基、C1‑6链烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、以及C1‑4卤代烷基和C1‑4羟烷基，条件是当R15存在时，R4不是C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基或C1‑4羟烷基，其中该R4 C1‑6链烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基和C1‑4羟烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3；并且#代表与接头的附接点；并且其中该抗hEGFR抗体具有以下特征：该抗体结合氨基酸序列CGADSYEMEEDGVRKC(SEQ ID NO：45)内的表位或在竞争性结合分析中与第二抗hEGFR抗体竞争结合表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)(SEQ ID NO：33)，其中第二抗EGFR抗体包含含有SEQ ID NO：1中所示氨基酸序列的重链可变域和含有SEQ ID NO：5中所示氨基酸序列的轻链可变域；并且该抗体与EGFR(1‑525)(SEQ ID NO：47)结合，如通过表面等离子体共振所测定的，解离常数(Kd)为约1x 10‑6M或更低。