[发明专利]吡咯并苯并二氮杂*前药及其抗体缀合物

摘要

本发明整体涉及吡咯并苯并二氮杂单体和二聚体前药，其具有谷胱甘肽活化的二硫化物前药部分、DT‑心肌黄酶活化的醌前药部分或活性氧物质活化的芳基硼酸或芳基硼酸酯前药部分。本发明还涉及吡咯并苯并二氮杂前药二聚体‑抗体缀合物。

主权项

1.一种式(I)的吡咯并苯并二氮杂前药二聚体‑抗体缀合化合物，其包含第一吡咯并苯并二氮杂前药单体M1和第二吡咯并苯并二氮杂‑抗体单体M2其中：(I)对于M1(a)R²选自‑H、＝CH₂、‑CN、‑R、＝CH‑R、芳基、杂芳基、双环和杂双环；(b)R³为H；(c)R⁶、R⁷和R⁹独立地选自H、R、OH、OR、卤基、氨基、硝基、SH和SR；(d)X选自S、O和NH；(e)R¹⁰为前药部分，其包括(i)谷胱甘肽活化的二硫化物，(ii)DT‑心肌黄酶活化的醌，或(iii)活性氧物质活化的芳基硼酸或芳基硼酸酯；(f)R¹¹选自(i)H和R，当X为O或NH时，以及(ii)H、R和O_zU，当X为S时，其中z为2或3并且U为一价的药学上可接受的阳离子；(g)R选自具有1至10个碳原子的低级烷基基团和最多12个碳原子的芳基烷基基团，(i)其中所述烷基基团任选地含有一个或多个碳‑碳双键或三键，或最多12个碳原子的芳基基团，并且(ii)其中R被一个或多个卤基、羟基、氨基、或硝基基团任选取代，并且任选地含有一个或多个杂原子；并且(h)虚线代表以下各项中的两者之间的任选的双键：(i)C₁与C₂；(ii)C₂与C₃；以及(iii)C₂与R²，(II)对于M2(a)R^2’、R^3’、R^6’、R^7’、R^9’、R^11’和X’分别对应于R²、R³、R⁶、R⁷、R⁹、R¹¹和X；(b)L为自分解型接头，其包含二硫化物部分、肽部分和肽模拟物部分中的至少一个；并且(c)虚线代表以下各项中的两者之间的任选的双键：(i)C_1’与C_2’；(ii)C_2’与C_3’；以及(iii)C_2’和R^2’，(III)M1和M2在C8位置上由部分‑Q‑T‑Q'‑键合，其中Q和Q'独立地选自O、NH和S，并且其中T为任选取代的C_1‑12亚烷基基团，其进一步任选地被一个或多个杂原子和/或芳环中断，(IV)p为1、2、3、4、5、6、7或8，(V)Ab为抗体，并且(VI)每个星号独立地代表手性中心。