[发明专利]二环杂芳基取代的化合物

摘要

本发明公开了式(I)至(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3是取代有0至3个R3a的二环杂芳基；且R1、R2、R3a、R4和n在本文中定义。本发明还公开了使用这些化合物作为PAR4抑制剂的方法以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物可用于抑制或预防血小板聚集并可用于治疗血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症。

主权项

1.式(I)至(VIII)化合物：或其盐；其中：R₁为F、Cl、‑OH、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_3‑7环烷基、C_3‑7氟环烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4氟烷氧基、C_2‑4羟基烷氧基、C_3‑6环烷氧基、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3氟亚烷基)、(C_1‑3氘代烷氧基)‑(C_1‑3氘代亚烷基)、(C_1‑3氟烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、(C_1‑3氟烷氧基)‑(C_1‑3氟亚烷基)、‑(CH₂)_1‑3O(苯基)、‑(CH₂)_1‑3NR_aR_a、‑C(O)O(C_1‑6烷基)、‑C(O)NR_aR_a、‑C(O)NR_bR_b、‑NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑NH(C_1‑6羟基烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、‑S(O)₂(C_1‑3烷基)、‑S(O)₂NR_aR_a、C_1‑3烷基硫基或C_1‑3氟烷基硫基；R₂在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、‑OH、‑CN、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑3氨基烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_3‑7环烷基、C_3‑7氟环烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑3氟烷氧基、C_1‑3烷基硫基、C_1‑3氟烷基硫基、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、(C_1‑3氟烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(C_1‑6烷基)、‑C(O)N(C_1‑6烷基)₂、‑C(O)O(C_1‑6烷基)、‑C(O)NH(CH₂CH₂O(C_1‑3烷基))、‑C(O)NR_bR_b、‑C(O)(哌啶基)、‑CH(OH)(C_3‑6环烷基)、‑CH(OH)(苯基)、‑CH(OH)(吡啶基)、‑S(O)₂(C_1‑3烷基)、‑S(O)₂NR_aR_a或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环基的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、羟基、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、环丙基和‑CN；R₃为二环基团，其选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、噻唑并[4,5‑b]吡啶基、噻唑并[4,5‑c]吡啶基、噻唑并[5,4‑b]吡啶基、噻唑并[5,4‑c]吡啶基、4,5,6,7‑四氢苯并[d]噻唑基、4,5,6,7‑四氢苯并呋喃基、4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶基、5,6,7,8‑四氢‑4H‑环庚并[d]噻唑基、5,6‑二氢‑4H‑环戊并[d]噻唑基、吲嗪基、吡咯并[1,2‑a]嘧啶基、6,7‑二氢噻唑并[5,4‑c]吡啶基、6,7‑二氢‑5H‑咪唑并[2,1‑b][1,3]噁嗪基、4,5,6,7‑四氢苯并噻吩基、呋喃并[3,2‑b]吡啶基和呋喃并[2,3‑b]吡啶基，每个二环基团取代有0至3个R_3a；R_3a在每次出现时独立地为：(i)F、Cl、‑CN、‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑6氟烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6羟基‑氘代烷基、C_1‑6羟基‑氟烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑3氟烷氧基、C_3‑6环烷基、C_3‑6氟环烷基、4至7元杂环基、‑CH(OH)R_y，其中R_y为C_3‑6环烷基、芳基、杂芳基或4至7元杂环基；(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、‑(CH₂)_1‑3NR_aR_a、‑(CH₂)_1‑3NHS(O)₂(芳基)、‑O(CH₂)_1‑3(芳基)、‑O(CH₂)_1‑3(噻唑基)、‑O(CH₂)_1‑3(噁唑烷酮基)、‑O(CH₂)_1‑3(氨基异噁唑基)、‑O(CH₂)_1‑3(取代有苯基的咪唑基)、C_1‑6羟基烷氧基、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑6烷氧基)、‑O(CH₂)_1‑4O(芳基)、‑O(CH₂)_1‑4O(CH₂)_1‑3(芳基)、‑O(CH₂)_1‑4NR_aR_a、‑O(CH₂)_1‑3CHR_aNR_a(甲氧基嘧啶基)、‑O(CH₂)_1‑4NHS(O)₂(C_1‑3烷基)、‑O(CH₂)_1‑4NHS(O)₂(芳基)、‑O(CH₂)_1‑4C(O)OH、‑O(CH₂)_1‑4C(O)O(C_1‑6烷基)、‑O(CH₂)_1‑4C(O)NR_a(CH₂)_0‑3(芳基)、‑O(CH₂)_1‑4C(O)NR_a(CH₂)_0‑3(杂芳基)、‑O(CH₂)_1‑4C(O)(吗啉基)、‑O(CH₂)_1‑4OC(O)O(C_1‑3烷基)、‑O(CH₂)_1‑3CHR_aOC(O)NR_a(CH₂)_1‑4C(O)NR_aR_a、‑CH₂CHR_dOC(O)NR_a(杂芳基)、‑O(CH₂)_1‑4OC(O)NR_a(杂芳基)、‑O(取代有芳基的咪唑基)、‑C(O)OH、‑C(O)O(C_1‑6烷基)、‑NR_aC(O)(呋喃基)、‑NR_aC(O)(吡喃基)、‑NR_aC(O)O(C_1‑6烷基)、‑NR_aC(O)O(CH₂)_1‑4(芳基)、‑O(CH₂)_1‑4NR_aC(O)O(C_1‑6烷基)、‑O(CH₂)_1‑4NR_aC(O)O(CH₂)_0‑4(四氢吡喃基)、‑O(CH₂)_1‑4NR_aC(O)O(CH₂)_0‑4(芳基)、‑O(CH₂)_1‑4NR_aC(O)O(CH₂)_0‑4(杂芳基)或‑O(CH₂)_1‑4NR_aC(O)O(CH₂)_0‑4(四氢呋喃基)，其中每个所述芳基、杂芳基和3至6元杂环基取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、‑CN、C_1‑3烷基、C_1‑3氟烷基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑3烷氧基、‑OCF₃、‑OCHF₂、‑NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑C(O)O(C_1‑3烷基)、C_1‑3羟基烷氧基、苯基、‑CONR_cR_c和‑S(O)₂NR_cR_c；(ii)‑CH(OH)CR_hR_iR_j，其中R_h和R_i独立地为H、F、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3氟烷氧基或与和它们连接的碳原子一起形成C_3‑8环烷基或4至7元杂环基环；且R_j为H、C_1‑6烷基、C_1‑5氟烷基、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、C_3‑8环烷基、C_3‑8杂环基、芳基或杂芳基；(iii)‑O(CH₂)_1‑4NR_aS(O)₂(C_1‑4烷基)或‑O(CH₂)_1‑4NR_aS(O)₂R_w，其中R_w为芳基或杂芳基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、氰基、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、‑OCF₃、‑OCHF₂和C_1‑3氟烷基；或(iv)‑O(CH₂)_1‑4OC(O)NR_aR_x、‑OCH(R_d)(CH₂)_1‑3OC(O)NR_aR_x、‑OCR_dR_d(CH₂)_1‑3OC(O)NR_aR_x、‑O(CH₂)_1‑3CH(R_d)OC(O)NR_aR_x、‑O(CH₂)_1‑3CR_dR_dOC(O)NR_aR_x、‑OCH(R_d)CH(R_d)(CH₂)_0‑2OC(O)NR_aR_x或‑OCR_dR_dCR_dR_d(CH₂)_0‑2OC(O)NR_aR_x，其中R_x选自H、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基、芳基、杂芳基和‑CH₂(杂芳基)，每个芳基和杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、‑CN、‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑3氟烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6羟基‑氘代烷基、C_1‑6羟基烷氧基、C_1‑6羟基‑氟烷氧基、C_1‑3烷氧基、‑C(O)OH、‑(CH₂)_0‑3C(O)O(C_1‑3烷基)、‑(CH₂)_1‑3OP(O)(OH)₂、‑CH₂(吗啉基)、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(C_1‑6烷基)、‑C(O)N(C_1‑6烷基)₂、‑C(O)NR_a(C_1‑6羟基烷基)、‑C(O)NR_bR_b、‑S(O)₂NR_aR_a、‑NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)、‑NR_a(C_1‑6羟基烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑NR_aC(O)(C_1‑6烷基)、‑NR_aC(O)(氯,氟苯基)、‑NR_aS(O)₂(C_1‑3烷基)、‑C(O)NR_a(CH₂)_0‑1(羟基甲基氧杂环丁烷基)、‑C(O)NR_a(CH₂)_0‑1(羟基甲基C_3‑6环烷基)、‑C(O)NR_a(CH₂)_0‑1(羟基C_3‑6环烷基)、‑C(O)NHCH₂C(CH₃)₂OP(O)(OH)₂、‑C(O)(羟基哌啶基)、‑C(O)(羟基吡咯烷基)、‑C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、‑C(O)(吗啉基)、‑C(O)(羟基甲基吗啉基)、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；R₄为H、F、Cl或‑CH₃；R_a在每次出现时独立地为H、C_1‑4烷基或C_1‑4氟烷基；两个R_b与和它们连接的氮原子一起形成具有1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的4至7元杂环；R_c在每次出现时独立地为C_1‑3烷基或C_1‑3羟基烷基或两个R_c与和它们连接的氮原子一起形成杂环基或二环杂环基；R_d在每次出现时独立地为C_1‑6烷基、C_1‑4氟烷基、C_1‑6羟基烷基、(C_1‑4烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、(C_1‑2氟烷氧基)‑(C_1‑2亚烷基)、(C_3‑6环烷基)‑(C_0‑2亚烷基)、芳基‑(C_1‑2亚烷基)、杂芳基‑(C_1‑2亚烷基)、芳基氧基‑(C_1‑2亚烷基)、芳基‑CH₂O‑(C_1‑2亚烷基)或杂芳基氧基‑(C_1‑2亚烷基)；且n为0、1或2。