[发明专利]作为PAR4抑制剂的三环杂芳基取代的喹啉和氮杂喹啉化合物

摘要

本发明公开了式(I)至(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3是取代有R3a和0至2个R3b的三环杂芳基；且R1、R2、R3a、R3b、R4和n在本申请中定义。本发明还公开了使用这些化合物作为PAR4抑制剂以及包含这些化合物的药物组合物的方法。这些化合物可用于抑制或预防血小板聚集，并可用于治疗血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症。

主权项

1.式(I)至(VIII)化合物或其盐：其中：R₁为F、Cl、‑OH、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_3‑7环烷基、C_3‑7氟环烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4氟烷氧基、C_2‑4羟基烷氧基、C_3‑6环烷氧基、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3氟亚烷基)、(C_1‑3氘代烷氧基)‑(C_1‑3氘代亚烷基)、(C_1‑3氟烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、(C_1‑3氟烷氧基)‑(C_1‑3氟亚烷基)、‑(CH₂)_1‑3O(苯基),‑(CH₂)_1‑3NR_aR_a、‑C(O)O(C_1‑6烷基)、‑C(O)NR_aR_a、‑C(O)NR_bR_b、‑NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、‑S(O)₂(C_1‑3烷基)、‑S(O)₂NR_aR_a、C_1‑3烷基硫基或C_1‑3氟烷基硫基；R₂，在每次出现时，独立地为H、F、Cl、Br、‑OH、‑CN、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑3氨基烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_3‑7环烷基、C_3‑7氟环烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑3氟烷氧基、C_1‑3烷基硫基、C_1‑3氟烷基硫基、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、(C_1‑3氟烷氧基)‑(C_1‑3亚烷基)、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(C_1‑6烷基)、‑C(O)N(C_1‑6烷基)₂、‑C(O)NR_bR_b、‑CH(OH)(C_3‑6环烷基)、‑CH(OH)(苯基)、CH(OH)(吡啶基)、‑S(O)₂(C_1‑3烷基)、‑S(O)₂NR_aR_a，或选自苯基、5‑至6‑元杂芳基和5‑至7‑元杂环基的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、羟基、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、环丙基和‑CN；R₃为：(i)X₁为N且X₂为S、O或NH；(ii)X₁为O且X₂为CH或N；(iii)X₁为NH且X₂为CH；或(iv)X₁为CH且X₂为S或NH；并且虚线表示双键的可变位置以保持芳香性，每个R₃取代有R_3a和0至3个R_3b；R_3a为：(i)H、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6羟基氟烷基、‑C(O)O(C_1‑6烷基)、‑CR_aR_aNHC(O)(C_1‑6烷基)、‑CR_aR_aNHC(O)(C_1‑6氟烷基)、‑CR_aR_aNHC(O)O(C_1‑6烷基)、‑CR_aR_aNHC(O)O(CH₂)_1‑3(C_1‑3烷氧基)、‑CR_aR_aNHC(O)O(C_1‑4氟烷基)、‑CR_aR_aN_aS(O)₂(C_1‑3烷基)、CR_aR_aN_aS(O)₂(C_1‑3氟烷基)、‑CR_aR_aOP(O)(OH)₂、‑CR_aR_aNHC(O)R_x、‑CR_aR_aNHC(O)OR_x、‑CR_aR_aNHC(O)CH₂R_x、‑CR_aR_aNHC(O)OCH₂R_x、‑CR_aR_aOC(O)NHR_x、‑CR_aR_aNHC(O)NHR_x、‑CR_aR_aOR_x或‑CR_aR_aOC(O)R_x；(ii)‑CH(OH)CR_hR_iR_j，其中R_h和R_i独立地为H、F、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基、C_1‑3烷氧基或C_1‑3氟烷氧基，或与和它们连接的碳原子一起形成C_3‑8环烷基或4‑至7‑元杂环基环；且R_j为H、C_1‑6烷基、C_1‑5氟烷基、(C_1‑3烷氧基)‑(C_1‑3烷基)、C_3‑8环烷基、C_3‑8杂环基、芳基或杂芳基；R_x为C_3‑6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑并吡啶基或氧代‑二氢苯并[d]噁唑基，各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、‑CN、‑OH、‑CH₃、‑CF₃、C_1‑3烷氧基、C_1‑3氟烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6羟基烷氧基、C_1‑6羟基‑氟烷氧基、苯氧基、‑NR_aR_a、‑C(O)NR_aR_a、‑C(O)NH(C_1‑6烷基)、‑C(O)N(C_1‑6烷基)₂、‑C(O)NR_bR_b、‑C(O)NR_a(C_1‑6羟基烷基)、‑C(O)O(C_1‑6烷基)、‑C(O)OC_1‑4烷基、‑C(O)(吗啉基)、‑S(O)₂NR_aR_a、‑CH(OH)CH₂OH、‑CH＝CH₂、‑NHC(O)CH₃、‑OCH₂CH₂N(CH₃)₂、‑OCH₂CH₂OH、‑OCH₂CH(Me)OH、异噁唑基、苯氧基、苯基、吡咯烷基、噻吩基和甲基三唑基；R_3b，在每次出现时，独立地为H、F、Cl、Br、‑CN、C_1‑3烷基、C_1‑3氟烷基、C_1‑3羟基烷基、‑OCHF₂、C_3‑6环烷基、C_3‑6氟环烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3烷基硫基或C_1‑3氟烷氧基；R₄为H、F、Cl或‑CH₃；R_a，在每次出现时，独立地为H、C_1‑4烷基或C_1‑4氟烷基；两个R_b与和它们连接的氮原子一起形成具有1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的4‑至7‑元杂环；且n为0、1或2。