[发明专利]用作PRMT5抑制剂的单环和双环系统取代的卡巴核苷类似物

摘要

本发明涉及具有式(I)的单环和双环系统取代的卡巴核苷类似物，其中这些变量具有在这些权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物可用作PRMT5抑制剂。本发明进一步涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药剂的用途。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物其中R¹表示氢或‑C(＝O)‑C_1‑4烷基；R²表示氢或‑C(＝O)‑C_1‑4烷基；Y表示‑CH₂‑或‑CF₂‑；Z表示‑CH₂‑、‑CHR⁵ⁱ‑、‑X‑CR^5aR^5b‑、‑CR^5c＝CR^5d‑、‑CR^5eR^5g‑CR^5fR^5h‑、‑CR^5aR^5b‑X‑、‑C≡C‑、‑CR^5cR^5d‑CR^5eR^5g‑CR^5fR^5h‑或‑CR^5aR^5b‑CR^5cR^5d‑CR^5eR^5g‑CR^5fR^5h‑：R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^5h和R⁵ⁱ各自独立地表示氢或C_1‑4烷基；X表示‑O‑、‑S‑或‑NR¹¹‑；R¹¹表示氢、C_1‑4烷基或被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C_1‑4烷基：‑OH、‑O‑C_1‑4烷基、‑NH₂、‑NH‑C_1‑4烷基和‑N(C_1‑4烷基)₂；Ar表示单环芳环或双环系统；其中该单环芳环选自由以下组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基；其中该双环系统是(i)9元双环芳环系统，由与5元环稠合的6元环组成，含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子，所述9元双环芳环通过该5或6元环的环碳原子或该5元环的环氮原子附接到该分子的其余部分；或(ii)由两个稠合的6元环组成的10元双环芳环系统，其中任选地1或2个环碳原子被氮原子替换；条件是当该氮原子替换该两个稠合的碳原子中的一个时，羰基基团存在于所述的双环芳环系统中；条件是在Ar表示10元双环芳环系统的情况下，Z仅表示‑CR^5cR^5d‑CR^5eR^5g‑CR^5fR^5h‑或‑CR^5aR^5b‑CR^5cR^5d‑CR^5eR^5g‑CR^5fR^5h‑；或(iii)稠合双环部分芳环系统，其与该芳环附接至连接基团Z，其中该稠合双环部分芳环系统选自(b‑1)、(b‑2)和(b‑3)其中环A是选自由以下组成的组的单环芳环：吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基；其中环B是C_5‑6环烷基或含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5至6元饱和杂环基；Ar在该碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代、‑OH、‑NH₂、‑NH‑C_1‑4烷基、‑NHR¹⁰、氰基、‑CF₃、C_1‑4烷氧基、C_3‑6环烷基、‑O‑C_3‑6环烷基、C_2‑6烯基、C_1‑4烷基和被一个C_1‑4烷氧基取代的C_1‑4烷基；并且在可能的情况下，Ar在一个N‑原子上任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：C_1‑4烷基；C_3‑6环烷基；被一个、两个或三个卤素原子取代的C_1‑4烷基；和被一个、两个或三个卤素原子取代的C_3‑6环烷基；R¹⁰表示‑(C＝O)‑C_1‑4烷基；C_3‑6环烷基；R¹³；R¹⁴；被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C_3‑6环烷基：卤素、‑OH和‑O‑C_1‑4烷基；被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C_1‑4烷基：卤素、‑OH和‑O‑C_1‑4烷基；或被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C_1‑4烷基：C_3‑6环烷基、R¹³和R1⁴；R¹³表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环芳环；所述4至7元单环芳环任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：C_1‑4烷基；p表示1或2；R¹⁴表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素；Het表示选自由以下组成的组的双环芳族杂环系统：(a‑1)、(a‑2)和(a‑3)：R^3a、R^3d和R^3e各自独立地表示氢、卤素、‑NR^7aR^7b、C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_3‑6环烷基、‑OH或‑O‑C_1‑4烷基；R^7a表示氢；R^7b表示氢、C_3‑6环烷基或C_1‑4烷基；R^4a、R^4d、R^4e、R^4f和R^4g各自独立地表示氢、卤素、‑NR^8aR^8b或C_1‑4烷基；R^8a和R^8b各自独立地表示氢或C_1‑4烷基；Q¹表示N或CR^6a；Q²表示N或CR^6b；Q⁸表示N或CR^6g；Q⁹表示N或CR^6h；Q¹⁰表示N或CR⁶ⁱ；Q¹¹表示N或CR^6j；Q⁵表示CR^3d；Q⁶表示N；并且Q⁷表示CR^4f；或Q⁵表示CR^3d；Q⁶表示CR^4e；并且Q⁷表示N；或Q⁵表示N；Q⁶表示CR^4e；并且Q⁷表示CR^4f；或Q⁵表示N；Q⁶表示CR^4e；并且Q⁷表示N；或Q⁵表示N；Q⁶表示N；并且Q⁷表示CR^4f；或Q⁵表示N；Q^b表示N；并且Q⁷表示N；R^6a、R^6b、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ和R^6j各自独立地表示氢，卤素，C_1‑4烷基，‑NR^9aR^9b或被一个、两个或三个卤素原子取代的C_1‑4烷基；R^9a和R^9b各自独立地表示氢或C_1‑4烷基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。