[发明专利]具有USP30抑制剂活性的氰基取代的杂环

摘要

本发明涉及式(I)的氰基取代的杂环，其具有作为脱泛素化酶尤其是泛素C‑端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂的活性，在包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域具有效用。

主权项

1.式(I)的化合物：其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：X选自O，N(R^h)，和C(Rⁱ)(R^j)；R^a选自氢，氟，任选经取代的C₁‑C₃烷基，和任选经取代的C₁‑C₃烷氧基；或R^a与R^b或R^j连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基环；R^b，R^c，R^d和R^e各自独立地选自氢，任选经取代的C₁‑C₃烷基，和一个或多个螺环基团，其中R^b与R^c连接或R^d与R^e连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基，或R^b与R^a连接或R^e与R^f连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基；R^f和R^g各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C₁‑C₃烷基，任选经取代的C₁‑C₃烷氧基，和一个或多个螺环基团，其中R^f与R^g连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基环，或R^f与R^e连接或R^g与R^j连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基；在X是O或N(R^h)的情况下，R^a、R^f或R^g都不是氟或任选经取代的C₁‑C₃烷氧基；R^h选自氢，任选经取代的C₁‑C₃烷基，C(O)R'，S(O)₂R'，和经由C₀‑C₃亚烷基连接体的3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；R'选自任选经取代的C₁‑C₃烷基，和3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；Rⁱ和R^j各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C₁‑C₃烷基，任选经取代的C₁‑C₃烷氧基，3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环，和螺环基团，其中Rⁱ与R^j连接或R^j与R^g或R^a连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基；R¹选自氢和任选经取代的C₁‑C₃烷基；R²选自5至10元单环或双环的任选经取代的杂芳基或芳基环，和3至10元单环或双环的取代的杂环基或环烷基环；或R¹和R²一起形成5至10元单环或双环的任选经取代的杂芳基环，或4至10元单环或双环的取代的杂环基环；其中R²或通过R¹与R²一起形成的环在取代的情况下是用一个或多个可以相同或不同的‑Q¹(R³)_n取代的，其中：n是0或1；Q¹代表Q^1a或Q^1b；其中Q^1a选自卤代，氰基，硝基，羟基，‑SR⁴，‑NR⁴R⁵，‑CONR⁴R⁵，‑C₀‑C₃‑亚烷基‑NR⁴COR⁵，‑NR⁴CONR⁵R⁶，‑COR⁴，‑C(O)OR⁴，‑SO₂R⁴，‑SO₂NR⁴R⁵，‑NR⁴SO₂R⁵，‑NR⁴SO₂NR⁵R⁶，‑NR⁴C(O)OR⁵，任选经取代的‑C₁‑C₆烷基，任选经取代的C₁‑C₆烷氧基，和任选经取代的‑C₂‑C₆烯基；Q^1b选自共价键，氧原子，硫原子，‑OR⁷‑，‑SO‑，‑SO₂‑，‑CO‑，‑C(O)O‑，‑C₀‑C₃‑亚烷基‑C(O)NR⁴‑C₀‑C₃亚烷基，‑C₀‑C₃‑亚烷基‑NR⁴‑C₀‑C₃亚烷基，‑C₀‑C₃‑亚烷基‑NR⁴C(O)‑C₀‑C₃亚烷基，‑NR⁴CONR⁵‑，‑SO₂NR⁴‑，NR⁴SO₂‑，‑NR⁴SO₂NR⁵‑，‑NR⁴C(O)O‑，‑NR⁴C(O)OR⁷‑，任选经取代的C₁‑C₆亚烷基，和任选经取代的‑C₂‑C₆亚烯基；R³是3至10‑元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；R⁴，R⁵和R⁶各自独立地选自氢和任选经取代的C₁‑C₆烷基；R⁷是任选经取代的C₁‑C₆亚烷基；其中R³任选用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，‑SR⁸，任选经取代的‑C₁‑C₆烷基，任选经取代的‑C₁‑C₆烷氧基，任选经取代的‑C₂‑C₆烯基，任选经取代的‑C₂‑C₆炔基，‑Q^2a‑R¹¹，‑Q^2a‑O‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑S‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑SO‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑NR⁸CONR⁹R¹⁰，‑Q^2a‑NR⁸CONR⁹‑Q^2a‑R¹¹，‑Q^2a‑NR⁸R⁹，‑Q^2a‑NR⁸‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑COR⁸，‑Q^2a‑CO‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑NR⁸COR⁹，‑Q^2a‑NR⁸CO‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑NR⁸C(O)OR⁹，‑Q^2a‑NR⁸C(O)O‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑SO₂R⁸，‑Q^2a‑SO₂‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑CONR⁸R⁹，‑Q^2a‑CONR⁸‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑CO₂R⁸，‑Q^2a‑CO₂‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑SO₂NR⁸R⁹，‑Q^2a‑SO₂NR⁸‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑NR⁸SO₂R⁹，‑Q^2a‑NR⁸SO₂‑Q^2b‑R¹¹，‑Q^2a‑NR⁸SO₂NR⁹R¹⁰和‑Q^2a‑NR⁸SO₂NR⁹‑Q^2b‑R¹¹；其中Q^2a和Q^2b各自独立地代表共价键，任选经取代的C₁‑C₆亚烷基或任选经取代的C₂‑C₆亚烯基；R⁸，R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢和任选经取代的C₁‑C₆烷基；和R¹¹是任选经取代的3至10元杂环基，杂芳基，芳基或环烷基。