[发明专利]MENIN-MLL相互作用的抑制剂

摘要

本发明涉及menin与MLL及MLL融合蛋白的相互作用的抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物及其用于治疗癌症及由menin‑MLL相互作用介导的其它疾病的用途。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：环A为C_6‑10芳基、5至14元杂芳基、C_3‑14环烷基或4至14元杂环烷基；U为N或CR^U，其中R^U为H、卤素、CN、OH、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氨基、C_1‑4烷基氨基或C_2‑8二烷基氨基；部分选自：其中R^Y为H、卤素、CN、OH、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氨基、C_1‑4烷基氨基或C_2‑8二烷基氨基；X为F或Cl；L选自‑C_1‑6亚烷基‑及‑(C_1‑4亚烷基)_a‑Q‑(C_1‑4亚烷基)_b‑，其中所说的C_1‑6亚烷基及‑(C_1‑4亚烷基)_a‑Q‑(C_1‑4亚烷基)_b‑基团中的任一C_1‑4亚烷基任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3羟基烷基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基、氨基、C_1‑3烷基氨基及二(C_1‑3烷基)氨基；Q为‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)₂‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝O)NR^q1‑、‑C(＝O)O‑、‑OC(＝O)NR^q1‑、‑NR^q1‑、‑NR^q1C(＝O)O‑、‑NR^q1C(＝O)NR^q1‑、‑S(＝O)₂NR^q1‑、‑C(＝NR^q2)‑或‑C(＝NR^q2)‑NR^q1‑，其中每一R^q1独立地选自H、C_1‑6烷基及C_1‑3羟基烷基，且其中每一R^q2独立地选自H、C_1‑6烷基及CN；Cy为连接性C_6‑14芳基、连接性C_3‑18环烷基、连接性5至16元杂芳基或连接性4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R^Cy的取代基取代；各R^Cy独立地选自卤素、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4氰基烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1及S(O)₂NR^c1R^d1，其中所说的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基及4至10元杂环烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1及S(O)₂NR^c1R^d1；R¹为H、Cy¹、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4氰基烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2及S(O)₂NR^c2R^d2，其中所说的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基及C_2‑6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2及S(O)₂NR^c2R^d2；Z为Cy²、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4氰基烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(S)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3、S(O)₂NR^c3R^d3及P(O)R^c3R^d3，其中所说的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基及C_2‑6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：Cy²、卤素、CN、NO₂、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3及S(O)₂NR^c3R^d3；各R²、R³、R⁴及R⁵独立地选自H、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4氰基烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4及S(O)₂NR^c4R^d4，其中所说的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基及C_2‑6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4及S(O)₂NR^c4R^d4；各Cy¹独立地选自C_6‑14芳基、C_3‑18环烷基、5至16元杂芳基及4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R^Cy1的取代基取代；各Cy²独立地选自C_6‑14芳基、C_3‑18环烷基、5至16元杂芳基及4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R^Cy2的取代基取代；各R^Cy1及R^Cy2独立地选自卤素、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4氰基烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、苯基、C_3‑7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基、CN、NO₂、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)OR^a5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5S(O)R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5及S(O)₂NR^c5R^d5，其中所说的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、苯基、C_3‑7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：CN、NO₂、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)OR^a5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5S(O)R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5及S(O)₂NR^c5R^d5；各R^a1、R^b1、R^c1、R^d1、R^a2、R^b2、R^c2、R^d2、R^a3、R^b3、R^c3、R^d3、R^a4、R^b4、R^c4、R^d4、R^a5、R^b5、R^c5及R^d5独立地选自H、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基‑C_1‑6烷基、(5至10元杂芳基)‑C_1‑6烷基及(4至10元杂环烷基)‑C_1‑6烷基，其中所说的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基‑C_1‑6烷基、(5至10元杂芳基)‑C_1‑6烷基及(4至10元杂环烷基)‑C_1‑6烷基各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R^g的取代基取代；各R^e1、R^e2、R^e3、R^e4及R^e5独立地选自H、C_1‑4烷基及CN；各R^g独立地选自由以下各项组成的组：OH、NO₂、CN、卤素、C_1‑20烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基、氰基‑C_1‑3烷基、HO‑C_1‑3烷基、氨基、C_1‑6烷基氨基、二(C_1‑6烷基)氨基、巯基、C_1‑6烷硫基、C_1‑6烷基亚磺酰基、C_1‑6烷基磺酰基、羧基、C_1‑6烷基羰基及C_1‑6烷氧基羰基；n为0或1；m为0或1；p为0、1、2或3；r为0、1或2；a为0或1；且b为0或1，其中任一环烷基或杂环烷基任选地进一步经1或2个氧代基取代，且其中该化合物不为：