[发明专利]用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂

摘要

本发明涉及FXR的活化剂，其可用于治疗自身免疫病症、肝病、肠病、肾病、癌症及其中FXR起作用的其它疾病，其具有式(I)：其中L1、A、X1、X2、R1、R2和R3如本文所述。

主权项

1.一种式I的化合物：或其盐，其中：X₁或X₂中的一者是NR_x或N⁺(O^‑)R_x，且另一者是CHR_y或C(O)；R_x是R_y是H、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；L₁是‑(CH₂)_m(C＝O)‑或‑(CH₂)_p‑；L₂是键或‑S(O)₂‑；A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R⁷取代；B是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R⁵取代；R¹和R²各自独立地为H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R⁹取代；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R¹和R²在与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R⁸取代的螺环烷基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R¹和R²在与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R⁸取代的螺杂环烷基环；或者R¹和R²当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R⁸取代的环烷基环；或者R¹和R²当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R⁸取代的杂环烷基环；或者R¹和R²当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R⁸取代的芳基环；或者R¹和R²当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R⁸取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R¹和R²当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R⁸取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R¹和R²当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R⁸取代的杂环烷基环；任选被一个或多个R⁸取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R⁸取代的杂环烷基环；R³是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和‑OH的取代基取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基或环烷基；R⁴是COOR^6a、‑(CH₂)_n‑COOR^6a、CONR^6bOH、CONR^6bR^6c、CONH(CH₂)_nCOOR^6a、CONH(CH₂)_nR^6a、‑(CH₂)_nCONH(CH₂)_nR^6a、CONR^6bSO₂R^6d、CONR^6bSO₂(CH₂)_nR^6d、‑(CH₂)_n‑CONR^6bSO₂R^6d、CONR^6bSO₂(CH₂)_nN(CO)R^6dCONH(CH₂)_nSO₂R^6e、COR^6f、(CH₂)_nPO(OR^6g)₂、CONR^6b(CH₂)_nPO(OR^6g)₂、CONR^6bSO₂(CH₂)_nN⁺(R^6f)₃、COO(CH₂)_nPO(OR^6g)₂、SO₂NR^6b(CH₂)_nCOOR^6a、SO₂R^6e、CN、‑(CH₂)_n‑NR^6bC(O)R^6c、‑(CH₂)_n‑N(OH)‑C(O)R^6c、氧代、烷基、环烷基、‑(CH₂)_n‑环烷基、杂环烷基、‑(CH₂)_n‑杂环烷基、杂芳基或‑(CH₂)_n‑杂芳基；其中所述烷基、环烷基、‑(CH₂)_n‑环烷基、杂环烷基、‑(CH₂)_n‑杂环烷基、杂芳基和‑(CH₂)_n‑杂芳基任选被COOR^6a、‑(CH₂)_n‑COOR^6a、CONR^6bOH、CONR^6bR^6c、CONH(CH₂)_nCOOR^6a、CONH(CH₂)_nR^6a、‑(CH₂)_nCONH(CH₂)_nR^6a、CONR^6bSO₂R^6d、CONR^6bSO₂(CH₂)_nR^6d、‑(CH₂)_n‑CONR^6bSO₂R^6d、CONR^6bSO₂(CH₂)_nN(CO)R^6dCONH(CH₂)_nSO₂R^6e、COR^6f、(CH₂)_nPO(OR^6g)₂、COO(CH₂)_nPO(OR^6g)₂、SO₂NR^6b(CH₂)_nCOOR^6a、SO₂R^6e、CN、‑(CH₂)_n‑NR^6bC(O)R^6c或‑(CH₂)_n‑N(OH)‑C(O)R^6c取代；每个R⁵在每次出现时独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CN、环烷基、螺杂环烷基、‑O‑环烷基、‑O‑杂环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R^6a是H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR^6bR^6c、SO₂NR^6bR^6c和‑OH的取代基取代；R^6b和R^6c各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和‑OH的取代基取代；R^6d是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、COOH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、‑O‑CO‑烷基、‑O‑CO环烷基、‑O‑CO‑烷基‑COOH、NR^6bR^6c、NR^6fCO‑烷基、NR^6fCO‑烷氧基、环烷基、杂环烷基和‑OH的取代基取代；R^6e是‑OH、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和‑OH的取代基取代；R^6f是烷基或卤代烷基；R^6g是H或任选被‑O‑CO‑烷基取代的烷基；每个R⁷在每次出现时独立地为OH、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或CN；每个R⁸在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或‑OH；每个R⁹在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或‑OH；m是0、1或2；n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且p是1或2。