[发明专利]作为RAS抑制剂的杂环化合物及其使用方法

摘要

提供了具有作为G12C突变的KRAS蛋白的抑制剂活性的化合物，所述化合物具有以下结构(I)：或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中A、B、R"、Q、W、X、Y、Z、n¹、n²和′‑‑"如本文所定义。还公开了与这类化合物的制备和使用相关的方法、包含这类化合物的药物组合物以及调节G12C突变的KRAS蛋白的活性以治疗病症如癌症的方法。

主权项

1.化合物，其具有以下结构(I)：或其药学上可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：A和B在每次出现时独立地为C(R)₂、C＝O、O、NR'、S或S(＝O)₂；Q是C或N；W、X、Y和Z各自独立地为不存在、C‑L‑R¹、CR²、C＝O、O、S、N‑L‑R¹、S(＝O)2或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是C‑L‑R¹或N‑L‑R¹，且条件为W、X、Y和Z中不多于一个为不存在；R在每次出现时独立地为H、C₁‑C₆烃基、C(＝O)NR^aR^b、‑SO₂NR^aR^bC₁‑C₆卤代烃基、C₁‑C₆羟烃基、C₁‑C₆氨基烃基、C₃‑C₈环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻碳或氮原子的键，其中R^a和R^b在每次出现时独立地为H或C₁‑C₆烃基；R'在每次出现时独立地为‑L¹‑E、H、C₁‑C₆烃基、‑CONR^aR^b、‑C₁‑C₆亚烃基‑CONR^aR^b、C₁‑C₆卤代烃基、C₁‑C₆羟烃基、C₁‑C₆氨基烃基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻氮原子的键，其中R^a和R^b在每次出现时独立地为H或C₁‑C₆烃基；R”是H、C₁‑C₆烃基、C₁‑C₆卤代烃基、C₁‑C₆羟烃基、C₁‑C₆氨基烃基、环烃基或–L¹‑E；R¹在每次出现时独立地为芳基、环烃基、杂环基或杂芳基；R²在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烃基氨基、C₁‑C₆卤代烃基、C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆卤代烃氧基；环烃基、杂环基烃基、C₁‑C₆炔基、C₁‑C₆烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；L在每次出现时独立地为不存在或为选自‑O‑、‑S‑、‑NR^c‑、‑NR^cC(＝O)‑、‑NR^cS(＝O)₂‑和‑S(＝O)₂‑的连接基团，其中R^c是H或C₁‑C₆烃基；L¹是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；n¹和n²各自独立地为1、2或3；表示芳族环；且E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分，条件为：1)R”是–L¹‑E；或2)至少一个出现的A或B是NR'，其中R'是–L¹‑E。