[发明专利]联合疗法

摘要

本文提供了使用联合疗法来治疗疾病如癌症的方法。在某些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的磷酸肌醇‑3‑激酶(PI3K)抑制剂和有效量的选自布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、Bcl‑2抑制剂、EZH2抑制剂及其组合的第二药剂。

主权项

1.一种治疗或预防疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用：(i)有效量的式(I)化合物；或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：X、Y和Z各自独立地为N或CR^X，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R^X为氢或C_1‑6烷基；R¹和R²各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；其中每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地为(i)氢；(ii)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)R^1b和R^1c与它们所附接的N原子一起形成杂环基；R³和R⁴各自独立地为氢或C_1‑6烷基；或者R³和R⁴连接在一起形成键、C_1‑6亚烷基、C_1‑6亚杂烷基、C_2‑6亚烯基或C_2‑6亚杂烯基；R^5a为(a)氢或卤代；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；R^5b为(a)卤代；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；R^5c为–(CR^5fR^5g)_n–(C_6‑14芳基)或–(CR^5fR^5g)_n–杂芳基；R^5d和R^5e各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；R^5f和R^5g各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c；或–S(O)₂NR^1bR^1c；或者(d)当一个存在的R^5f和一个存在的R^5g附接至同一碳原子时，所述R^5f和R^5g与它们所附接的碳原子一起形成C_3–10环烷基或杂环基；R⁶为氢、C_1‑6烷基、–S–C_1‑6烷基、–S(O)–C_1‑6烷基或–SO₂–C_1‑6烷基；m为0或1；且n为0、1、2、3或4；其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^X、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中每个R^a、R^b、R^c和R^d独立地为(i)氢；(ii)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或者(iii)R^b和R^c与它们所附接的N原子一起形成杂环基，该杂环基进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；其中每个Q^a独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中每个R^e、R^f、R^g和R^h独立地为(i)氢；(ii)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑10环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)R^f和R^g与它们所附接的N原子一起形成杂环基；其中彼此相邻的两个取代基Q任选地形成C_3‑10环烯基、C_6‑14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；以及(ii)有效量的选自BTK抑制剂、Bcl‑2抑制剂、EZH2抑制剂或其任意组合的第二药剂，其中所述疾病为癌症、自身免疫病或炎性疾病。