[发明专利]KRAS G12C突变蛋白的抑制剂

摘要

提供了具有作为G12C突变型KRAS蛋白的抑制剂的活性的化合物。所述化合物具有以下结构(I)，或其药物可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药：其中B、W、X、Y、R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、G¹、G²、m¹、m²、L¹、L²和E如本文所定义。还提供了与制备和使用此类化合物、包含此类化合物的药物组合物相关的方法，并且还提供了调节G12C突变型KRAS蛋白的活性以治疗诸如癌症的病症的方法。

主权项

1.化合物，其具有以下结构(I)：或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中：W为N、CH或CR，其中R为至L¹的键；X或Y中的一个为N，并且X或Y中的另一个为C；或者X和Y均为C；当X或Y中的一个为N时，B为5、6或7元芳基或杂芳基；或者当X和Y均为C时，B为稠合双环芳基或者6或7元杂芳基；G¹和G²各自独立地为N或CH；L¹为键或NR⁵；L²为键或亚烃基；R¹为芳基或杂芳基；R^2a和R^2b各自独立地为H、氧代、卤素、羟基、C₁‑C₆烃基、C₁‑C₆卤代烃基、C₁‑C₆烃氧基或C₃‑C₈环烃基；R^3a和R^3b每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH₂、‑CO₂H、卤素、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者一个R^3a和一个R^3b连接以形成碳环或杂环，并且每个剩余的R^3a和R^3b每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH₂、‑CO₂H、卤素、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者一个R^3b与一个R^4b连接以形成碳环或杂环，并且每个R^3a和每个剩余的R^3b每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH₂、‑CO₂H、卤素、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；R^4a和R^4b每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH₂、‑CO₂H、卤素、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者一个R^4a和一个R^4b连接以形成碳环或杂环，并且每个剩余的R^4a和R^4b每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH₂、‑CO₂H、卤素、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者一个R^4b与一个R^3b连接以形成碳环或杂环，并且每个R^4a和每个剩余的R^4b每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH₂、‑CO₂H、卤素、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；R⁵为H或C₁‑C₆烃基；m¹和m²各自独立地为1、2或3；以及E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分，其中所有化合价都得到满足。