[发明专利]三环RHO激酶抑制剂

摘要

本发明提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性ROCK抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和采用这些化合物治疗心血管障碍、平滑肌障碍、肿瘤学障碍、神经病理性障碍、自身免疫障碍、纤维变性障碍和/或炎性障碍的方法。

主权项

1.式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、可药用盐，其中X独立地选自‑CR₃R₄‑、‑O‑和NR_5a；Y独立地选自‑CR₂和N；Z独立地选自‑NR₅C(O)NR₅(CR₆R₇)_q‑R₈、‑NR₅C(O)(CR₆R₇)_q‑R₈、‑C(O)NR₅(CR₆R₇)_q‑R₈、‑‑‑是任选的价键；L独立地选自‑(CR₆R₇)_q‑、‑NR_5a(CR₆R₇)_q‑和‑O(CR₆R₇)_q‑；R₁独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NR_aR_a、被0‑3个R_e取代的‑OC_1‑4烷基、被0‑3个R_e取代的C_1‑4烷基和‑(CH₂)_rOR_b；R₂独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NR_aR_a、被0‑3个R_e取代的‑OC_1‑4烷基、被0‑3个R_e取代的C_1‑4烷基、‑(CH₂)_rOR_b；R₃和R₄独立地选自H和被0‑3个R_e取代的C_1‑4烷基；R₅独立地选自H和C_1‑4烷基；R_5a独立地选自H和C_1‑4烷基；R₆和R₇独立地选自H、被0‑4个R_e取代的C_1‑4烷基、‑(CH₂)_rOR_b、‑(CH₂)_rS(O)_pR_c、‑(CH₂)_rC(＝O)R_b、‑(CH₂)_rNR_aR_a、‑(CH₂)_rC(＝O)(CH₂)_rNR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)R_b、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)OR_b、‑(CH₂)_rOC(＝O)NR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aC(＝O)NR_aR_a、‑(CH₂)_rC(＝O)OR_b、‑(CH₂)_rS(O)_pNR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aS(O)_pNR_aR_a、‑(CH₂)_rNR_aS(O)_pR_c、(CH₂)_r‑被0‑3个R_e取代的C_3‑6碳环基和‑(CH₂)_r‑被0‑3个R_e取代的杂环基；独立地选自碳环基和杂环基；R₈选自C_3‑10碳环基和杂环基，各自被1‑5个R₉取代；R₉独立地选自H、F、Cl、Br、被0‑5个R_e取代的C_1‑4烷基、被0‑5个R_e取代的C_2‑4链烯基、被0‑5个R_e取代的C_2‑4炔基、＝O、硝基、‑(CHR_d)_rS(O)_pR_c、‑(CHR_d)_rS(O)_pNR_aR_a、‑(CHR_d)_rNR_aS(O)_pR_c、‑(CHR_d)_rOR_b、‑(CHR_d)_rCN、‑(CHR_d)_rNR_aR_a、‑(CHR_d)_rNR_aC(＝O)R_b、‑(CHR_d)_rNR_aC(＝O)NR_aR_a、‑(CHR_d)_rC(＝O)OR_b、‑(CHR_d)_rC(＝O)R_b、‑(CHR_d)_rOC(＝O)R_b、‑(CHR_d)_rC(＝O)NR_aR_a、‑(CHR_d)_r‑环烷基、‑(CHR_d)_r‑杂环基、‑(CHR_d)_r‑芳基和‑(CHR_d)_r‑杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0‑4个R_e取代；或者，两个相邻的R₉基团一起形成碳环或包含碳原子和1‑3个选自N、O和S(O)_p的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环被0‑4个R_e取代；R₁₀独立地选自H、＝O、被0‑4个R_e取代的C_1‑4烷基、‑(CH₂)_rOR_b、C(＝O)R_b和‑C(＝O)OR_b；R_a在每次出现时独立地选自H、被0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、被0‑5个R_e取代的C_2‑6链烯基、被0‑5个R_e取代的C_2‑6炔基、‑(CH₂)_r‑被0‑5个R_e取代的C_3‑10碳环基和‑(CH₂)_r‑被0‑5个R_e取代的杂环基；或R_a和R_a与它们两个连接的氮原子一起形成被0‑5个R_e取代的杂环；R_b在每次出现时独立地选自H、被0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、被0‑5个R_e取代的C_2‑6链烯基、被0‑5个R_e取代的C_2‑6炔基、‑(CH₂)_r‑被0‑5个R_e取代的C_3‑10碳环基和‑(CH₂)_r‑被0‑5个R_e取代的杂环基；R_c在每次出现时独立地选自被0‑5个R_e取代的C_1‑6烷基、被0‑5个R_e取代的C_2‑6链烯基、被0‑5个R_e取代的C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基和杂环基；R_d在每次出现时独立地选自H和被0‑5个R_e取代的C_1‑4烷基；R_e在每次出现时独立地选自C_1‑6烷基(任选被F、Cl和Br、OH取代)、C_2‑6链烯基、C_2‑6炔基、‑(CH₂)_r‑C_3‑10碳环基、‑(CH₂)_r‑杂环基、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、CO₂C_1‑6烷基、‑(CH₂)_rOC_1‑5烷基、‑(CH₂)_rOH、‑(CH₂)_rNR_fR_f、‑(CH₂)_rNR_fR_fC(＝O)C_1‑4烷基、‑C(＝O)NR_fR_f、‑C(＝O)R_f、S(O)_pNR_fR_f、‑NR_fR_fS(O)_pC_1‑4烷基和S(O)_pC_1‑4烷基；R_f在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C_1‑5烷基、C_3‑6环烷基；或R_f和R_f与它们两个连接的氮原子一起形成杂环；p在每次出现时独立地选自0、1和2；q在每次出现时独立地选自0、1、2和3；和r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。