[发明专利]经取代的吡唑并[1,5-A]吡啶化合物作为RET激酶抑制剂

摘要

本文提供式I的化合物：和其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A、B、X1、X2、X3、X4、环D和E具有在说明书中给出的含义，其是RET激酶的抑制剂且适用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包含RET相关疾病和病症。

主权项

1.一种式I的化合物：和其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：X¹、X²、X³和X⁴独立地是CH、CF、CCH₃或N，其中X¹、X²、X³和X⁴中的零个、一个或两个是N；A是H、CN、Cl、CH₃‑、CH₃CH₂‑、环丙基、‑CH₂CN或‑CH(CN)CH₃；B是(a)氢，(b)任选被1‑3个氟取代的C1‑C6烷基，(c)羟基C2‑C6烷基‑，其中所述烷基部分任选地被1‑3个氟或C3‑C6亚环烷基环取代，(d)二羟基C3‑C6烷基‑，其中所述烷基部分任选地被C3‑C6亚环烷基环取代，(e)任选被1‑3个氟取代的(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑，(f)(R¹R²N)C1‑C6烷基‑，其中所述烷基部分任选地被OH取代，且其中R¹和R²独立地是H或C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)；(g)hetAr¹C1‑C3烷基‑，其中hetAr¹是具有1‑3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5‑6元杂芳基环，且任选地被一个或多个独立选择的C1‑C6烷基取代基取代；(h)(C3‑C6环烷基)C1‑C3烷基‑，其中所述环烷基任选地被OH取代，(i)(hetCyc^a)C1‑C3烷基‑，(j)hetCyc^a‑；(k)C3‑C6环烷基‑，其中所述环烷基任选地被OH取代，(l)(C1‑C4烷基)C(＝O)O‑C1‑C6烷基‑，其中C1‑C4烷基和C1‑C6烷基部分中的每一个任选且独立地被1‑3个氟取代，或(m)(R¹R²N)C(＝O)C1‑C6烷基‑，其中R¹和R²独立地是H或C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)；hetCyc^a‑是4‑6元杂环，其具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子，且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)、羟基C1‑C6烷基‑、C1‑C6烷氧基、(C1‑C6烷基)C(＝O)‑、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑和氟，或其中hetCyc^a被氧代基取代；环D是(i)饱和4‑7元杂环，其具有两个环氮原子，(ii)饱和7‑9元桥连杂环，其具有两个环氮原子且任选地具有第三个氧环杂原子，(iii)饱和7‑11元杂螺环，其具有两个环氮原子，或(iv)饱和9‑10元双环稠合杂环，其具有两个环氮原子，其中每个所述环任选地被以下取代：(a)一个到四个基团，其独立地选自卤素、OH、任选被1‑3个氟取代的C1‑C3烷基、或任选被1‑3个氟取代的C1‑C3烷氧基，(b)C3‑C6亚环烷基环，或(c)氧代基；E是(a)氢，(b)任选被1‑3个氟取代的C1‑C6烷基，(c)任选被1‑3个氟取代的(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑，(d)(C1‑C6烷基)C(＝O)‑，其中所述烷基部分任选地被1‑3个氟或被R^gR^hN‑取代基取代，其中R^g和R^h独立地是H或C1‑C6烷基，(e)任选被1‑3个氟取代的(羟基C2‑C6烷基)C(＝O)‑，(f)(C1‑C6烷氧基)C(＝O)‑，(g)(C3‑C6环烷基)C(＝O)‑，其中所述环烷基任选地被独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、OH和(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑的一个或多个取代基取代，或所述环烷基被具有1‑3个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂芳基环取代，(h)Ar¹C1‑C6烷基‑，(i)Ar¹(C1‑C6烷基)C(＝O)‑，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基C1‑C6烷基‑、C1‑C6烷氧基、R^mRⁿN‑或R^mRⁿN‑CH₂‑取代，其中各R^m和Rⁿ独立地是H或C1‑C6烷基，(j)hetAr²C1‑C6烷基‑，其中所述烷基部分任选地被1‑3个氟取代，(k)hetAr²(C1‑C6烷基)C(＝O)‑，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基C1‑C6烷基‑或C1‑C6烷氧基取代，(l)hetAr²C(＝O)‑，(m)hetCyc¹C(＝O)‑，(n)hetCyc¹C1‑C6烷基‑，(o)R³R⁴NC(＝O)‑，(p)Ar¹N(R³)C(＝O)‑，(q)hetAr²N(R³)C(＝O)‑，(r)(C1‑C6烷基)SO₂‑，其中所述烷基部分任选地被1‑3个氟取代，(s)Ar¹SO₂‑，(t)hetAr²SO₂‑，(u)N‑(C1‑C6烷基)吡啶酮基，(v)Ar¹C(＝O)‑，(w)Ar¹O‑C(＝O)‑，(x)(C3‑C6环烷基)(C1‑C6烷基)C(＝O)‑，(y)(C3‑C6环烷基)(C1‑C6烷基)SO₂‑，其中所述烷基部分任选地被1‑3个氟取代，(z)Ar¹(C1‑C6烷基)SO₂‑，(aa)hetCyc¹‑O‑C(＝O)‑，(bb)hetCyc¹CH₂C(＝O)‑，(cc)hetAr²，或(dd)C3‑C6环烷基；Ar¹是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；CN；C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)；C1‑C6烷氧基(任选被1‑3个氟取代)；R^eR^fN‑，其中R^e和R^f独立地是H或C1‑C6烷基；(R^pR^qN)C1‑C6烷氧基‑，其中R^p和R^q独立地是H或C1‑C6烷基；和(hetAr^a)C1‑C6烷基‑，其中hetAr^a是具有1‑2个环氮原子的5‑6元杂芳基环，或Ar¹是与具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂环稠合的苯环；hetAr²是具有1‑3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5‑6元杂芳基环或具有1‑3个环氮原子的9‑10元双环杂芳基环，其中hetAr²任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；CN；C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)；C1‑C6烷氧基(任选被1‑3个氟取代)；(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑(任选被1‑3个氟取代)；R^eR^fN‑，其中R^e和R^f独立地是H或C1‑C6烷基；OH；(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷氧基‑和C3‑C6环烷基；hetCyc¹是具有1‑2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4‑6元饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C1‑C6烷氧基和卤素的取代基取代；R³是H或C1‑C6烷基；和R⁴是C1‑C6烷基。