[发明专利]制备BTK抑制剂的方法

摘要

提供了制备Bruton酪氨酸激酶(“BTK”)抑制剂化合物2‑{3’‑羟基甲基‑1‑甲基‑5‑[5‑((S)‑2‑甲基‑4‑氧杂环丁烷‑3‑基‑哌嗪‑1‑基)‑吡啶‑2‑基氨基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4’]联吡啶‑2’‑基}‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H,6H‑环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1‑酮的方法。还提供了制备三环内酰胺化合物的方法。

主权项

1.化合物200、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体以及其盐的制备方法，该方法包括：(i)(1)形成包含化合物170、化合物181、钯催化剂、含水的溶剂体系和碱的第一反应混合物，其中反应混合物中溶剂的体积与化合物170的重量的比小于20:1升/kg，化合物181与化合物170的当量比大于1:1，并且钯催化剂与化合物170的当量比为约0.005:1至约0.05:1，(2)按照以下方案将第一反应混合物反应以形成包含化合物190的第一反应产物混合物：和(3)从第一反应产物混合物中分离化合物190；以及(ii)(1)形成包含化合物190、还原剂、碱和溶剂的第二反应混合物，(2)将第二反应混合物反应以还原化合物190的醛部分，并且形成包含化合物200的第二反应产物混合物，和(3)从第二反应产物混合物中分离化合物200，其中基于化合物170的化合物190的产率为至少50％，并且基于化合物190的化合物200的产率为至少50％。