[发明专利]sGC刺激剂在审

专利信息
申请号: 201780081092.2 申请日: 2017-11-07
公开(公告)号: CN110267949A 公开(公告)日: 2019-09-20
发明(设计)人: G.R.伦尼;T.C.巴登;T.W-H.李;R.R.伊延格;T.中井;A.默梅里安;L.贾;K.伊耶;G-Y.J.严;P.A.伦豪;J.琼格;P.格马诺;K.唐 申请(专利权)人: 塞科里昂医疗股份有限公司
主分类号: C07D403/04 分类号: C07D403/04;C07D403/14;C07D407/14;C07D487/04;A61K31/4353;A61K31/506;A61K31/519;A61K31/5377;A61P25/02;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/22;A61P2
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人: 许斐斐
地址: 美国马*** 国省代码: 美国;US
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摘要: 发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂、包含它们的药物制剂及其用途,所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于治疗多种疾病,可以期望的是其中一氧化氮(NO)的浓度增加和/或环单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度增加。公开了多种化合物,包括式(I)的那些。
搜索关键词: 式( I ) 刺激剂 浓度增加 可溶性鸟苷酸环化酶 单磷酸鸟苷 药物制剂 一氧化氮 疾病 期望 治疗
【主权项】:
1.式I的化合物,或其药学上可接受的盐:其中环A和C构成分子的核;环A和D为杂芳基环;环C可为苯基或杂芳基环;这些环中的每个键为单键或双键,取决于取代基,使得所述环各自具有芳香特性;环A上Z的一种情况为N且Z的另一种情况为C;环C上X的每种情况独立地选自C或N;其中X的0、1或2种情况可同时为N;o为选自2、3或4的整数;各个JC为碳原子上的取代基,其独立选自氢、卤素、‑CN、C1‑4脂族基团、C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氧基;W为:i)不存在,且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接;n为1;且JB为任选取代有至多9个氟的C1‑7烷基链;或ii)环B,其选自苯基或5或6‑元杂芳基环,该杂芳基环包含1或2个独立选自N、O或S的环杂原子;其中当W为环B时,n为0或选自1、2或3的整数;各个JB独立地选自卤素、‑CN、C1‑6脂族基团、‑ORB或C3‑8环脂族环;其中各个所述C1‑6脂族基团和各个所述C3‑8环脂族环任选且独立取代有至多3个R3;各个RB独立地选自甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或C3‑8环脂族环;其中各个所述RB任选且独立取代有至多3个R3a;各个R3和各个R3a在每种情况独立选自卤素、‑CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑O(C1‑4烷基)或‑O(C1‑4卤代烷基);JD1和JD4独立地选自它们连接的氮原子上的孤电子对或氢,其中JD1和JD4不同时为氢或不同时为孤电子对;JD3为其连接的氮原子上的孤电子对、氢、或选自以下的取代基:‑C(O)RD、C1‑6脂族基团、–(C1‑6脂族基团)‑RD、C3‑8环脂族环、苯基环、4至8‑元杂环或5或6‑元杂芳基环;其中所述4至8‑元杂环和所述5或6‑元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子;且其中所述C1‑6脂族基团、所述–(C1‑6脂族基团)‑RD部分的C1‑6脂族部分、所述C3‑8环脂族环、所述4至8‑元杂环、和所述5或6‑元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5;且其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a;JD1和JD3不能同时为氢;JD2为氢、或选自以下的取代基:卤素、‑CN、‑NO2、–ORD1、‑C(O)RD、‑C(O)N(RD)2、‑N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、–N(RD)C(O)ORD、–N(RD)C(O)N(RD)2、–OC(O)N(RD)2、C1‑6脂族基团、–(C1‑6脂族基团)‑RD、C3‑8环脂族环、苯基环、4至8‑元杂环或5或6‑元杂芳基环;其中所述4至8‑元杂环和所述5或6‑元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子;且其中所述C1‑6脂族基团、所述–(C1‑6脂族基团)‑RD部分的C1‑6脂族部分、所述C3‑8环脂族环、所述4至8‑元杂环和所述5或6‑元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5;且其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a;各个RD独立地选自氢、C1‑6脂族基团、–(C1‑6脂族基团)‑Rf、C3‑8环脂族环、4至8‑元杂环、苯基或5至6‑元杂芳基环;其中各个所述4至8‑元杂环和各个所述5至6‑元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子;且其中各个所述C1‑6脂族基团、所述–(C1‑6脂族基团)‑Rf部分的各个所述C1‑6脂族部分、各个所述C3‑8环脂族环、各个所述4至8‑元杂环和各个所述5至6‑元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5;且其中各个所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a;RD1选自C1‑6脂族基团、–(C1‑6脂族基团)‑Rf、C3‑8环脂族环、4至8‑元杂环、苯基环或5至6‑元杂芳基环;其中所述4至8‑元杂环和所述5至6‑元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子;且其中所述C1‑6脂族基团、所述–(C1‑6脂族基团)‑Rf部分的C1‑6脂族部分、所述C3‑8环脂族环、所述4至8‑元杂环和所述5至6‑元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5;其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a;各个Rf独立地选自C3‑8环脂族环、4至8‑元杂环、苯基环或5至6‑元杂芳基环;其中各个所述4至8‑元杂环和各个所述5至6‑元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子;且其中各个所述C3‑8环脂族环、各个所述4至8‑元杂环和各个所述5至6‑元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5;且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a;各个R5独立地选自卤素、‑CN、C1‑6脂族基团、‑(C1‑6烷基)‑R6、‑OR6、‑COR6、‑C(O)N(R6)2、‑N(R6)C(O)R6、‑N(R6)C(O)OR6、‑N(R6)C(O)N(R6)2、‑N(R6)2、C3‑8环烷基环、4至8‑元杂环、5或6‑元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基;其中如果两个R5为氧代和‑OH或氧代和–OR6,则它们不为在相同碳原子上的取代基;其中各个所述5或6‑元杂芳基环或4至8‑元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子;且其中各个所述C1‑6脂族基团、所述‑(C1‑6烷基)‑R6部分的各个所述C1‑6烷基部分、各个所述C3‑8环烷基环、各个所述5或6‑元杂芳基环和各个所述4至8‑元杂环,任选且独立取代有至多3个以下基团:卤素、C1‑4烷基、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑CONH2、–O(C1‑4烷基)、–O(C1‑4卤代烷基)或氧代;其中如果R5上的两个取代基为a)氧代和‑OH或b)氧代和–O(C1‑4烷基)或c)氧代和–O(C1‑4卤代烷基),则它们不为在相同碳原子上的取代基;其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基团:卤素、C1‑4烷基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑CONH2、–O(C1‑4烷基)、–O(C1‑4卤代烷基);各个R5a独立地选自卤素、‑CN、C1‑6脂族基团、‑(C1‑6烷基)‑R6、‑OR6a、‑COR6、‑C(O)N(R6)2、‑N(R6)C(O)R6、‑N(R6)C(O)OR6、‑N(R6)C(O)N(R6)2、‑N(R6)2、C3‑8环烷基环、4至8‑元杂环、5或6‑元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基;其中各个所述5或6‑元杂芳基环和各个所述4至8‑元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子;且其中各个所述C1‑6脂族基团、所述‑(C1‑6烷基)‑R6部分的各个所述C1‑6烷基部分、各个所述C3‑8环烷基环、各个所述4至8‑元杂环和各个所述5或6‑元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团:卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑CONH2、–O(C1‑4烷基)、–O(C1‑4卤代烷基)或氧代;其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和‑OH或b)氧代和–O(C1‑4烷基)或c)氧代和–O(C1‑4卤代烷基),则它们不为在相同碳原子上的取代基;且其中各个所述苄基和各个所述苯基任选且独立取代有至多3个以下基团:卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑CONH2、–O(C1‑4烷基)或–O(C1‑4卤代烷基);各个R6独立地选自氢、C1‑6脂族基团、苯基、苄基、C3‑8环烷基环、4至8‑元杂环或5或6‑元杂芳基环;其中各个所述5或6‑元杂芳基环或4至8‑元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子;其中各个所述C1‑6脂族基团、各个所述C3‑8环烷基环、各个所述4至8‑元杂环和各个所述5或6‑元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团:卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑C(O)NH2、–O(C1‑4烷基)、–O(C1‑4卤代烷基)或氧代;其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和‑OH或b)氧代和–O(C1‑4烷基)或c)氧代和–O(C1‑4卤代烷基),则它们不为在相同碳原子上的取代基;其中各个所述苯基和各个所述苄基任选且独立取代有至多3个以下基团:卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑C(O)NH2、–O(C1‑4烷基)、–O(C1‑4卤代烷基)或氧代;各个R6a独立地选自C1‑6脂族基团、苯基、苄基、C3‑8环烷基环、4至8‑元杂环或5或6‑元杂芳基环;其中各个所述5或6‑元杂芳基环和各个所述4至8‑元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子;其中各个所述C1‑6脂族基团、各个所述C3‑8环烷基环、各个所述4至8‑元杂环和各个所述5或6‑元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团:卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑C(O)NH2、–O(C1‑4烷基)、–O(C1‑4卤代烷基)或氧代;其中如果两个R6a为a)氧代和‑OH或b)氧代和–O(C1‑4烷基)或c)氧代和–O(C1‑4卤代烷基),则它们不为在相同碳原子上的取代基;其中各个所述苯基和各个所述苄基任选且独立取代有至多3个以下基团:卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑C(O)NH2、–O(C1‑4烷基)、–O(C1‑4卤代烷基)或氧代;或者,JD2和JD3,与它们连接的原子一起,形成5或6‑元杂芳基环或5至8‑元杂环;其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原子,包括JD3连接的N;其中所述杂环或杂芳基环可取代有至多3个JE;且JE选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或氧代;条件是该化合物不为下述两个之一,或它们的互变异构体的任一个:
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