[发明专利]作为RORγ调节剂的三环砜

摘要

本申请描述了式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中所有取代基在本申请中定义。本申请还提供包含它们的药物组合物。所述化合物和组合物可用于调节细胞中的RORγ活性的方法和治疗受试者的方法，所述受试者罹患其中受试者可从RORγ活性的调节中治疗性获益的疾病或病症例如自身免疫性和/或炎性病症。

主权项

1.式(I)化合物或其立体异构体或药用盐：其中X为‑CR⁴R⁵‑、‑(CR⁴R⁵)₂、‑OCR⁶R⁷‑、‑S(O)_pCR⁶R⁷‑、‑S(O)(NR^g)CR⁶R⁷‑或‑NR⁶CR⁶R⁷‑；A为单环5或6元芳族或杂芳族环；B为单环3、4、5、6或7元碳环；Y为5或6元芳族或杂芳族环；R¹在每次出现时独立选自氢、CD₃、卤素、OCF₃、CN、S(O)_p(C₁‑C₆)烷基、S(O)(NR^g)(C₁‑C₆)烷基、‑S(O)_p(C₁‑C₆)烷基‑OH、S(O)(NR^g)(C₁‑C₆)烷基‑OH、‑硫代烷氧基烷氧基、NR¹¹R¹¹、取代有0‑3个R^1a的C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^1a的O‑C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^1a的‑(CR^1bR^1c)_r‑3‑14元碳环及取代有0‑3个R^1a的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑10元杂环；R^1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF₃、OCF₃、CN、NO₂、‑(CR^1bR^1c)_r‑OR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑S(O)_pR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑S(O)(NR^g)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)OR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑OC(O)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR^bC(O)R^c、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、取代有0‑3个R^a的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^a的C_2‑6烯基、取代有0‑3个R^a的C_2‑6炔基、取代有0‑3个R^a的‑(CR^1bR^1c)_r‑3‑14元碳环或取代有0‑3个R^a的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑7元杂环；R^1b和R^1c在每次出现时独立为氢、卤素或C_1‑6烷基；R²在每次出现时独立为氢、取代有0‑3个R^2a的C_1‑6烷基、＝CR^2aR^2a、取代有0‑3个R^2a的C_2‑6烯基、‑(CR^2eR^2f)_rOR^2b、‑(CR^2eR^2f)_rC(O)R^2b、‑(CR^2eR^2f)_rC(O)OR^2b、‑(CR^2eR^2f)_rOC(O)OR^2b、‑(CR^2eR^2f)_rOC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_rNR^2bC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_rC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_rS(O)_pR^c、‑(CR^2eR^2f)_rS(O)(NR^g)R^c、‑(CR^2eR^2f)_rS(O)_pNR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_rNR^2bC(O)R^2c、‑(CR^2eR^2f)_rNR^2bC(O)OR^2c、‑(CR^2eR^2f)_rNR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_rNR^2bS(O)_pR^c、‑(CR^2eR^2f)_rNR^2bS(O)_pNR¹¹R¹¹、取代有0‑3个R^2a的‑(CR^2eR^2f)_r‑3‑10元碳环或取代有0‑3个R^2a的‑(CR^2eR^2f)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的4‑10元杂环；或一个R²与相邻碳上的R²一起组合形成取代有0‑3个R^2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0‑3个R^2a的3‑10元碳环或取代有0‑3个R^2a的包含碳原子和1‑4个选自N、O、P(O)、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的3‑7元杂环；R^2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF₃、CN、NO₂、‑(CR^2eR^2f)_r‑OR^b、‑(CR^2eR^2f)_r‑S(O)_pR^b、‑(CR^2eR^2f)_r‑S(O)(NR^g)R^b、‑(CR^2eR^2f)_r‑C(O)R^b、‑(CR^2eR^2f)_r‑C(O)OR^b、‑(CR^2eR^2f)_r‑OC(O)R^b、‑(CR^2eR^2f)_r‑OC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_r‑OC(O)OR^c、‑(CR^2eR^2f)_r‑NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_r‑C(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_r‑NR^bC(O)R^c、‑(CR^2eR^2f)_r‑NR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、取代有0‑3个R^a的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^a的C_2‑6烯基、取代有0‑3个R^a的C_2‑6炔基、取代有0‑3个R^a的‑(CR^2eR^2f)_r‑3‑14元碳环或取代有0‑4个R^a的‑(CR^2eR^2f)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的4‑7元杂环；R^2b在每次出现时独立为氢、CF₃、‑(CR^2eR^2f)_qOR^b、‑(CR^2eR^2f)_qS(O)_pR^b、‑(CR^2eR^2f)_qS(O)(NR^g)R^b、‑(CR^2eR^2f)_r‑C(O)R^c、‑(CR^2eR^2f)_r‑C(O)OR^b、‑(CR^2eR^2f)_qOC(O)R^b、‑(CR^2eR^2f)_qNR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_r‑C(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)R^c、‑(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)OR^c、‑(CR^2eR^2f)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、‑(CR^2eR^2f)_qNR^bS(O)₂R^c、取代有0‑2个R^a的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^a的‑(CR^2eR^2f)_r‑3‑14元碳环或取代有0‑4个R^a的‑(CR^2eR^2f)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑7元杂环；R^2c在每次出现时独立为氢、取代有0‑3个R^a的C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^a的C_2‑6烯基、取代有0‑3个R^a的C_3‑10环烷基、取代有0‑3个R^a的C_6‑10芳基或取代有0‑4个R^a的‑(CR^2eR^2f)_r‑含有1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑10元杂环；R^2e和R^2f在每次出现时独立为氢、卤素或C_1‑6烷基；R³在每次出现时独立选自氢、卤素、N₃、CN、‑(CR^1bR^1c)_r‑OR^3b、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR¹¹R¹¹、取代有0‑3个R^3a的C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^3a的C_3‑10环烷基、取代有0‑3个R^3a的苯基或取代有0‑3个R^3a的含有1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的4‑10元杂环；或位于相邻碳原子上的两个R³连接形成5‑7元碳环或包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑7元杂环，两者均任选取代有0‑3个R^3a；R^3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、‑(CR^1bR^1c)_r‑OR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑S(O)_pR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑S(O)(NR^g)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)OR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑OC(O)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR^bC(O)R^c、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、取代有0‑3个R^a的C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^a的C_2‑6烯基、取代有0‑3个R^a的C_2‑6炔基、卤代C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^a的‑(CR^1bR^1c)_r‑3‑14元碳环或取代有0‑3个R^a的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑10元杂环；R^3b在每次出现时独立为氢、CF₃、‑(CR^1bR^1c)_qOR^b、‑(CR^1bR^1c)_qS(O)_pR^b、‑(CR^1bR^1c)_qS(O)(NR^g)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)R^3d、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)OR^b、‑(CR^1bR^1c)_qOC(O)R^b、‑(CR^1bR^1c)_qNR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_qNR^bC(O)R^3c、‑(CR^1bR^1c)_qNR^bC(O)OR^c、‑(CR^1bR^1c)_qNR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_qS(O)₂NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_qNR^bS(O)₂R^c、取代有0‑3个R^a的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^a的‑(CR^1bR^1c)_r‑3‑14元碳环或取代有0‑3个R^a的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑7元杂环；R^3c和R^3d在每次出现时独立为氢或C_1‑6烷基；R⁴和R⁵独立为氢、卤素、C(＝O)C_1‑4烷基、C(＝O)OC_1‑4烷基、C_1‑6烷基或卤代C_1‑6烷基；或R⁴和R⁵一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；R⁶和R⁷独立为氢、C(＝O)C_1‑4烷基、C(＝O)OC_1‑4烷基、C_1‑6烷基或卤代C_1‑6烷基；或R⁶和R⁷一起为＝O或与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；R¹¹在每次出现时独立为氢、取代有0‑3个R^f的C_1‑6烷基、CF₃、取代有0‑3个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑C_3‑10环烷基、取代有0‑3个R^d的‑(CR^1bR^1c)_r‑苯基或取代有0‑4个R^d的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑7元杂环；或均与同一氮原子连接的一个R¹¹和另一个R¹¹组合形成取代有0‑4个R^d的包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的杂环；R^a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、‑(CR^1bR^1c)_r‑OR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑S(O)_pR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑S(O)(NR^g)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)OR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑OC(O)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR^bC(O)R^c、‑(CR^1bR^1c)_r‑NR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、‑(CR^1bR^1c)_r‑O(CR^1bR^1cO)_tP(O)(OR^b)₂、‑(CR^1bR^1c)_r‑O(CR^1bR^1cO)_tS(O)₂OR^b、取代有0‑3个R^f的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^e的C_2‑6烯基、取代有0‑3个R^e的C_2‑6炔基、‑(CR^1bR^1c)_r‑3‑14元碳环或取代有0‑4个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑7元杂环；R^b在每次出现时独立为氢、取代有0‑3个R^d的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^d的C_3‑6环烷基、取代有0‑4个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑7元杂环或取代有0‑3个R^d的‑(CR^1bR^1c)_r‑6‑10元碳环；R^c在每次出现时独立为取代有0‑3个R^f的C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑C_3‑6环烷基或取代有0‑3个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑苯基；R^d在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、‑OR^e、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)R^c、‑NR^eR^e、‑NR^eC(O)OR^c、C(O)NR^eR^e、‑NR^eC(O)R^c、CO₂H、CO₂R^c、‑NR^eSO₂R^c、SO₂R^c、SO(NR^g)R^c、取代有0‑3个R^f的C_1‑6烷基、取代有0‑3个R^f的C_3‑6环烷基、取代有0‑3个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑苯基或取代有0‑4个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑7元杂环；R^e在每次出现时独立选自氢、C(O)NR^fR^f、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、‑5‑7元杂环或取代有0‑3个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑苯基；R^f在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH₂、NH(C_1‑6烷基)、N(C_1‑6烷基)₂、SO₂(C_1‑6烷基)、SO(NR^g)(C_1‑6烷基)、CO₂H、CO₂(C_1‑6烷基)、OH、C_3‑6环烷基、CF₃、O(C_1‑6烷基)；或任选取代的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、S(O)_p和S(O)(NR^g)的杂原子的5‑10元杂环、苯基或C_3‑6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF₃、C_1‑6烷基或O(C_1‑6烷基)；R^g在每次出现时独立为氢、取代有0‑3个R^f的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)R^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)OR^b、‑(CR^1bR^1c)_r‑C(O)NR¹¹R¹¹、‑(CR^1bR^1c)_r‑3‑14元碳环或取代有0‑4个R^f的‑(CR^1bR^1c)_r‑包含碳原子和1‑4个选自N、O、P(O)和S(O)_p的杂原子的5‑7元杂环；m为0、1、2或3；p在每次出现时独立为0、1或2；q在每次出现时独立为2或3；r为0、1、2、3或4；且t为0或1。