[发明专利]NRF2活化剂

摘要

本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、及其使用和制造方法。

主权项

1.一种由式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R¹为‑CN、‑C(O)R^a、CH₃S(O)₂‑或被一个或多个氟原子取代的C_1‑8烷基；R^a为H、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、‑OR¹¹、‑SR¹⁴、‑N(R¹²)₂、‑NR¹³OR¹³、‑NR¹³S(O)₂R¹³、‑NR¹³C(O)R¹³、‑N(R¹³)N(R¹³)₂、‑N(R¹³)C(O)OR¹³或‑N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；R²为H、卤基、‑NO₂、‑CN、‑N₃、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、‑C(O)R¹³、‑C(S)R¹³、‑C(O)OR¹³、‑C(S)SR¹³、‑C(O)SR¹³、‑C(S)OR¹³、‑SC(O)R¹³、‑OC(S)R¹³、‑SC(S)R¹³、‑C(O)N(R¹³)₂、‑OR¹¹、‑SR¹⁴、‑N(R¹²)₂、‑N(R¹³)OR¹³、‑N(R¹³)S(O)₂R¹³、‑N(R¹³)C(O)R¹³、‑N(R¹³)N(R¹³)₂、‑N(R¹³)C(O)OR¹³、‑N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂、‑S(O)₂R¹³、‑S(O)R¹³、‑S(O)N(R¹³)₂、‑S(O)₂N(R¹³)₂、‑N⁺(R¹³)₃、‑S⁺(R¹³)₂或‑Si(R¹³)₃，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；R^3a为H、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、‑C(O)R¹³、‑C(O)OR¹³、‑C(O)N(R¹³)₂、‑OR¹¹、‑N(R¹²)₂、‑N(R¹³)OR¹³、‑N(R¹³)S(O)₂R¹³、‑N(R¹³)C(O)R¹³、‑N(R¹³)N(R¹³)₂、‑N(R¹³)C(O)OR¹³、‑N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂、‑S(O)R¹³、‑S(O)N(R¹³)₂或‑S(O)₂N(R¹³)₂，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；且R^3b为C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、‑C(O)R¹³、‑C(O)OR¹³、‑C(O)N(R¹³)₂、‑OR¹¹、‑N(R¹²)₂、‑N(R¹³)OR¹³、‑N(R¹³)S(O)₂R¹³、‑N(R¹³)C(O)R¹³、‑N(R¹³)N(R¹³)₂、‑N(R¹³)C(O)OR¹³、‑N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂、‑S(O)R¹³、‑S(O)N(R¹³)₂或‑S(O)₂N(R¹³)₂，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；或R^3a与R^3b合在一起且为C_2‑12亚烷基、C_2‑12亚烯基或C_2‑12亚炔基，其中所述C_2‑12亚烷基、C_2‑12亚烯基、C_2‑12亚炔基及3‑6元碳环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；R⁴为H、卤基、‑NO₂、‑CN、‑N₃、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、‑C(O)R¹³、‑C(S)R¹³、‑C(O)OR¹³、‑C(S)SR¹³、‑C(O)SR¹³、‑C(S)OR¹³、‑SC(O)R¹³、‑OC(S)R¹³、‑SC(S)R¹³、‑C(O)N(R¹³)₂、‑OR¹¹、‑SR¹⁴、‑N(R¹²)₂、‑N(R¹³)OR¹³、‑N(R¹³)S(O)₂R¹³、‑N(R¹³)C(O)R¹³、‑N(R¹³)N(R¹³)₂、‑N(R¹³)C(O)OR¹³、‑N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂、‑S(O)₂R¹³、‑S(O)R¹³、‑S(O)N(R¹³)₂、‑S(O)₂N(R¹³)₂、‑N⁺(R¹³)₃、‑S⁺(R¹³)₂或‑Si(R¹³)₃，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；为单键或双键，其中当为双键时，则R⁵不存在；且当为单键时，则R⁵为H、卤基、‑NO₂、‑CN、‑N₃、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、‑C(O)R¹³、‑C(S)R¹³、‑C(O)OR¹³、‑C(S)SR¹³、‑C(O)SR¹³、‑C(S)OR¹³、‑SC(O)R¹³、‑OC(S)R¹³、‑SC(S)R¹³、‑C(O)N(R¹³)₂、‑OR¹¹、‑SR¹⁴、‑N(R¹²)₂、‑N(R¹³)OR¹³、‑N(R¹³)S(O)₂R¹³、‑N(R¹³)C(O)R¹³、‑N(R¹³)N(R¹³)₂、‑N(R¹³)C(O)OR¹³、‑N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂、‑S(O)₂R¹³、‑S(O)R¹³、‑S(O)N(R¹³)₂、‑S(O)₂N(R¹³)₂、‑N⁺(R¹³)₃、‑S⁺(R¹³)₂或‑Si(R¹³)₃，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；或R⁵和R^3b与其各自连接的碳合在一起形成3‑6元碳环基，其中所述3‑6元碳环基任选地被一个或多个R²¹取代；R⁶在每次出现时均独立地为卤基、‑NO₂、‑CN、‑N₃、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、‑C(O)R¹³、‑C(S)R¹³、‑C(O)OR¹³、‑C(S)SR¹³、‑C(O)SR¹³、‑C(S)OR¹³、‑SC(O)R¹³、‑OC(S)R¹³、‑SC(S)R¹³、‑C(O)N(R¹³)₂、‑OR¹¹、‑SR¹⁴、‑N(R¹²)₂、‑N(R¹³)OR¹³、‑N(R¹³)S(O)₂R¹³、‑N(R¹³)C(O)R¹³、‑N(R¹³)N(R¹³)₂、‑N(R¹³)C(O)OR¹³、‑N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂、‑S(O)₂R¹³、‑S(O)R¹³、‑S(O)N(R¹³)₂、‑S(O)₂N(R¹³)₂、‑N⁺(R¹³)₃、‑S⁺(R¹³)₂或‑Si(R¹³)₃；或两个R⁶连接至同一环碳以形成氧代基、＝NR¹⁴或C_1‑12次烷基，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C_1‑12次烷基各自任选地被一个或多个R²¹取代；X为NR^b或O；R^b为H、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、‑C(O)R^c、‑C(O)OR^c、‑C(O)NR^cR^c、‑S(O)₂R^c、‑S(O)₂OR^c或‑S(O)₂NR^cR^c，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；R^c在每次出现时均独立地选自H、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；R¹¹在每次出现时均独立地选自H、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、C_1‑12酰基及‑Si(R¹³)₃，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C_1‑12酰基各自任选地被一个或多个R²¹取代；R¹²在每次出现时均独立地选自H、C_1‑12烷基、C_1‑12烷氧基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及‑Si(R¹³)₃，其中所述C_1‑12烷基、C_1‑12烷氧基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R²¹取代；R¹³在每次出现时均独立地选自H、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基任选地被一个或多个R²¹取代；R¹⁴在每次出现时均独立地选自H、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C_1‑12酰基，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C_1‑12酰基各自任选地被一个或多个R²¹取代；R²¹在每次出现时均独立地选自卤基、‑OH、‑S(O)₂R¹⁶、C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、C_1‑12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C_1‑12烷基、C_2‑12烯基、C_2‑12炔基、C_1‑12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被1至3个选自卤基、‑OH、C_1‑4烷基及C_1‑4烷氧基的基团取代；R¹⁶在每次出现时均独立地选自H或C_1‑12烷基；n为0或整数1至8；p为0、1或2；且q为1、2或3，条件是p与q之和不为4或5。