[发明专利]一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法。具体而言，本发明涉及一种工业生产级别的制备替诺福韦二吡呋酯的方法，该方法提高反应产率、降低杂质、简单易操控、利于工业扩大生产。

主权项

1.一种工业制备式(I)所示化合物或其立体异构体过程中控制基因毒杂质的方法，所述方法包括，步骤一，起始物料TN01、N,N‑二甲基甲酰胺、叔丁醇镁、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应得到中间体TN02；步骤二，中间体TN02、三甲基溴硅烷反应得到中间体TN03；步骤三，中间体TN03、N‑甲基吡咯烷酮、三乙胺、氯甲基碳酸异丙酯反应得到中间体TN04；步骤四，中间体TN04、富马酸在异丙醇溶剂中反应得到产物式(I)所示化合物；其中，步骤一中起始物料TN01的投料量为20kg、N,N‑二甲基甲酰胺的投料量为42.5kg、叔丁醇镁19.4kg、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的投料量为40kg；步骤二，三甲基溴硅烷的投料量为48kg；步骤三，N‑甲基吡咯烷酮的投料量为60kg、TN03的投料量为12kg、三乙胺的投料量为12kg、氯甲基碳酸异丙酯的投料量为33kg；步骤四，富马酸的投料量为4.3kg，异丙醇溶剂为75.6kg；其特征在于，步骤一的后处理方法为：反应结束后加入乙酸14.9kg，浓缩后先加入二氯甲烷200kg萃取，有机相干燥，过滤、滤液浓缩后加入24kg乙腈搅拌，浓缩后得到中间体TN02；步骤二的后处理方法为：反应后浓缩，0‑20℃条件下滴加20kg水，当体系无明显放热之后直接加入水100kg和乙酸乙酯80kg，进行萃取，收集下层水相，用50％氢氧化钠水溶液调节pH为3‑5，继续搅拌、过滤后得粗品；将所得到的粗品用300kg水，加热升温回流、进行重结晶，过滤、固体干燥后得到中间体TN03；步骤三的后处理方法为：反应后加入24kg水和55.3kg环己烷、搅拌、进行第一次萃取，收集下层水相；再加入36kg环己烷进行第二次萃取，收集下层水相；变换溶剂，用30kg水和96kg乙酸乙酯加入到水相中，进行第三次萃取，收集上层有机相；再加入30kg乙酸乙酯，收集上层有机相；合并有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到中间体TN04；步骤四的后处理方法为：反应后过滤得到产物粗品，将40kg甲基叔丁基醚和15kg乙酸乙酯加入到粗品中、搅拌，过滤，干燥后得到中间体产物式(I)所示化合物；所述基因毒性杂质为对甲苯磺酸异丙酯。