[发明专利]经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途

摘要

具有化学式(IA)的HBV复制抑制剂(IA)包括其立体化学异构形式、和盐、水合物、溶剂化物，其中X和R1至R6具有如在此定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独地或与其他HBV抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。

主权项

1.一种选自下述的化合物：化合物1：(R)-4-(2-(仲-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物2：N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物3：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物4：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物5：(R)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧代-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物6：(S)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧代-2-(四氢呋喃-3-基氨基)乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物7：甲基2-(2-(5-(4-氟-3-甲基苯基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-2-甲基丙酸酯；化合物8：4-{[(2-氨基-1,1-二甲基-2-氧代乙基)氨基](氧代)乙酰基}-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物9：4-[{[(1R)-2-氰基-1-甲基乙基]氨基}(氧代)乙酰基]-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物10：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物11：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物12：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物13：1-甲基-4-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物14：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物15：4-(2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物16：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基](氧代)乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物17：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基](氧代)乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物18：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-(氧代{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基}乙酰)-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物19：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物20：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-N-(3,4-二氟苯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物21：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-N-(3,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物22：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物23：4-[(叔-丁基氨基)(氧代)乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；化合物24：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物25：5-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物26：3-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物27：3,5-二溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物28：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物29：5-溴-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物30：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物31：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-环丙基-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物32：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物33：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡咯-2-甲酰胺；化合物34：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物35：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物36：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物37：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物38：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物39：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物40：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物41：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物42：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物43：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物44：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物45：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物46：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物47：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物48：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-环丙基-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物49：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-5-氰基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物50：5-溴-4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物51：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物52：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物53：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-[[(1R)-1-甲基丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物54：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物55：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物56：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物57：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物58：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物59：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物60：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物61：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-环丙基-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物62：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(3R,4S)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物63：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S)-1-(羟甲基)戊基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物64：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物65：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物66：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S,2R,5R)-2-羟基-5-甲基-环戊基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物67：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物68：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物69：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S,2S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丁基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物70：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-羟基-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物71：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物72：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(2-羟基-1,2-二甲基-丙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物73：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[1-(羟甲基)环丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物74：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-环丙基-3-羟基-丙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物75：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-1-(羟甲基)戊基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物76：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[1-(羟甲基)-1-甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物77：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-环丙基-2-羟基-1-甲基-乙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物78：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-[(3-甲基四氢吡喃-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物79：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物80：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氟-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物81：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3-羟基-1,1-二甲基-丙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物82：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[4-羟基-1-(三氟甲基)环己基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物83：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物84：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物85：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物86：3,5-二氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物87：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物88：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物89：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物90：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物91：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物92：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物93：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物94：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物95：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[2-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物96：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[2-[(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物97：5-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物98：4-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代-乙酰基]-5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物99：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺；化合物100：5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-氧代-乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；化合物101：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-氧代-2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基]乙酰基]吡咯-2-甲酰胺；和化合物102：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-4-[2-[[1-(羟甲基)环丙基]氨基]-2-氧代-乙酰基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺。