[发明专利]蛋白酶体抑制剂及其应用

摘要

本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药。可以同时作用于蛋白酶体20S核心颗粒活性口袋non‑primed区域以及Prime区域的免疫型蛋白酶体抑制剂，化学结构新颖，并具有良好的生物学活性。 1

主权项

1.一种蛋白酶体抑制剂，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药：

其中，R₁为取代或未取代的芳基或杂芳基；

R₂、R₃独立的选自氢原子、C1‑10烷基、芳基取代的C1‑12烷基、C3‑12环烷基、C1‑10杂烷基、C3‑12杂环基、C6‑12芳基或取代芳基、C6‑12杂芳基或取代杂芳基；或者R₂、R₃以及相连的碳原子连接形成取代或者未取代的3‑6元脂肪族环；

R₅和R₇独立的选自氢原子、C1‑10烷基、芳基取代的C1‑12烷基、C3‑12环烷基、C1‑10杂烷基、C3‑12杂环基、C6‑12芳基或取代芳基、C6‑12杂芳基或取代杂芳基；

R₄和R₆独立的选自氢原子、烷基或芳烷基；

R₈为N(R₉)LQR₁₀；

R₉为氢原子、烷基或芳烷基；

L为C＝O，C＝S，SO₂或单键；

Q为O、NH、N‑烷基或单键；

R₁₀为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基，取代芳基或者取代杂芳基。

2.根据权利要求1所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，R₁选自以下基团：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄和X₅中的任意一个或两个为N，其余为C；或者X₁、X₂、X₃、X₄和X₅全部为C；

R₁₁和R₁₂独立的选自：

H、卤素、‑OCF₃、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、‑C(O)OR₁₃、‑OC(O)R₁₃、‑COR₁₃、‑NHS(O)_mR₁₃、‑NHC(O)R₁₃、‑NHC(O)OR₁₃、‑NR₁₄R₁₅、‑OC(O)NR₁₄R₁₅、‑OC(O)R₁₄R₁₅、‑SH、‑SR₁₄；

其中，

m为1或2；

R₁₃选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基或杂烷基，或杂环烷进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；

R₁₄或R₁₅各自独立地选自氢原子，取代或非取代的芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基；

或者R₁₁、R₁₂中的任意一个与X₁、X₂、X₃、X₄和X₅中的任意相邻两个稠合成3～6元取代或非取代的脂肪族或芳香族环。

3.根据权利要求2所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，R₁选自以下任一基团：

其中，

R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉独立的选自：

H、F、Cl、Br、硝基、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、‑CN、

4.根据权利要求3所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，R₁选自以下任一基团：

其中，

R₁₆和R₁₇独立的选自：

H、F、Cl、Br、硝基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、‑CN、

或者当R₁₆和R₁₇为邻位时，R₁₆和R₁₇以及连接的碳原子共同连接成脂肪族或芳香族环。

5.根据权利要求1所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，所述R₂、R₃独立的选自：