[发明专利]一种LCZ696中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种LCZ696中间体的合成方法。将4‑溴联苯、镁、有机溶剂、碘引发，然后酸解、反应、分离得到LCZ696中间体。本发明为人工化学合成LCZ696中间体，为LCZ696中间体提供了一种廉价的工业化生产工艺；工艺路线操作简单，反应条件温和，安全，环保，原料价廉易得，工业适应性强，制备的产品收率和纯度高，杂质少。

主权项

1.一种LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤：S1.将4-溴联苯、镁、有机溶剂加入反应器中，加入单质碘粒40-45℃下引发，滴加4-溴联苯有机溶液，反应1-2h后降温至0-5℃，加入碘化亚铜，继续降温至-15—-20℃，滴加有机溶剂溶解的(S)-环氧氯丙烷，搅拌反应2.0h；S2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至30.0-40.0℃，充分搅拌0.5-2.0h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；S3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温至50.0-60.0℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1.0-1.5h加毕，将母液降温至10.0-25.0℃，保温搅拌1.0h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷40.0-45.0℃下打浆，再降温至5.0-10.0℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；S4.将步骤S3所得产物、甲苯、三苯基膦、丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加偶氮二甲酸二异丙酯与甲苯的混合液，滴加完毕后0-5.0℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入盐酸和水在100-108℃温度下进行水解反应15-20h，水解完后加热分液，有机相放入加入甲苯的釜中搅拌，降至15.0-25.0℃，保温搅拌1.0h，过滤，用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温至15.0-25.0℃搅拌1.0h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至10.0-35.0℃，搅拌1.0h，过滤，用二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；S5.在反应釜中加入95％乙醇、步骤S4制得的精品产物、三乙胺，升温至50.0-60.0℃，回流搅拌溶解1.0h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液pH至8.0-9.0，搅拌30.0min，保温50.0-55.0℃；缓慢滴加二叔丁基二碳酸酯与95％的乙醇水溶液至反应釜中，滴毕，50.0-55.0℃保温搅拌1.0h；然后滴加一级水，滴加完毕，降至25.0-30.0℃搅拌1.0h；然后过滤，滤饼用一级水淋洗至pH为6.0-7.0，过滤得湿粗品产物；湿粗品产物用石油醚50-65℃下打浆1.0h，降至25.0-30.0℃搅拌1.0h，一级水搅拌分层，洗至水相为无色，过滤，用石油醚洗涤，干燥得到中间体纯品。