[发明专利]一种阿托伐他汀钙制备方法

摘要

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙的新型制备方法专利申请。该方法包括制备2‑甲基‑3‑羰基‑戊酸甲酯、2‑甲基‑3,5‑二羰基‑5‑苯胺基‑丁烷、4‑甲基‑3‑氧‑N‑苯‑2‑(苯亚甲基)戊酰胺、4‑(4‑氟苯基)‑2‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代‑N‑β‑二苯基丁酰胺等中间体步骤。本申请所提供的阿托伐他汀钙制备方法，其所采用的原料廉价易得、相关反应操作简单易行，具有较好的产业化应用前景。总体而言，本申请所提供的阿托伐他汀钙制备方法，具有较高的反应效率、产品收率高，且重复性较好，适于工业化生产应用，因此具有较好的实用价值和推广应用意义。

主权项

1.一种阿托伐他汀钙制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（一）制备2‑甲基‑3‑羰基‑戊酸甲酯以碳酸二甲酯与3‑甲基‑2‑丁酮为原料，在第一催化剂作用下经取代反应得到2‑甲基‑3‑羰基‑戊酸甲酯；将2‑甲基‑3‑羰基‑戊酸甲酯称之为第一中间体；所述第一催化剂具体为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；（二）制备2‑甲基‑3,5‑二羰基‑5‑苯胺基‑丁烷将步骤（一）中所制备的第一中间体与苯胺在第二催化剂作用下进行取代反应，得到2‑甲基‑3,5‑二羰基‑5‑苯胺基‑丁烷；将2‑甲基‑3,5‑二羰基‑5‑苯胺基‑丁烷称之为第二中间体；所述第二催化剂具体为乙二胺；（三）制备4‑甲基‑3‑氧‑N‑苯‑2‑(苯亚甲基)戊酰胺将步骤（二）中所制备第二中间体与苯甲醛在第三催化剂作用下进行缩合反应得到4‑甲基‑3‑氧‑N‑苯‑2‑(苯亚甲基)戊酰胺；将4‑甲基‑3‑氧‑N‑苯‑2‑(苯亚甲基)戊酰胺称之为第三中间体；所述第三催化剂为甘氨酸和冰乙酸的混合物；（四）制备4‑(4‑氟苯基)‑2‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代‑N‑β‑二苯基丁酰胺将步骤（三）中所制备第三中间体与对氟苯甲醛在第四催化剂作用下缩合反应得到4‑(4‑氟苯基)‑2‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代‑N‑β‑二苯基丁酰胺；将4‑(4‑氟苯基)‑2‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代‑N‑β‑二苯基丁酰胺称之为第四中间体；所述第四催化剂具体为：溴化二甲基溴化硫；（五）制备[R‑(R’,R’)]‑2‑(4‑氟苯基)‑β, δ‑二羟基‑5‑(1‑甲基乙基)‑ 3‑苯基‑4‑[(苯胺)羰基]‑1氢‑吡咯‑1‑庚酸叔丁酯以第四中间体、(4R‑Cis)‑6‑氨乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑己酸叔丁酯、新戊酸和甲苯为反应原料，制备第五中间体[R‑(R’,R’)]‑2‑(4‑氟苯基)‑β, δ‑二羟基‑5‑(1‑甲基乙基)‑ 3‑苯基‑4‑[(苯胺)羰基]‑1氢‑吡咯‑1‑庚酸叔丁酯；（六）制备最终产品阿托伐他汀钙将第五中间体加入到THF和水的混合溶液中，30~40℃条件下，滴加醋酸钙水溶液进行反应制备阿托伐他汀钙。