[发明专利]预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法

摘要

本发明公开了预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法，所述预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体化学名称为7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺，其结构式为；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，可促进阿哌沙班中间体原料药的经济技术发展,降低了生成成本，寻求的新的中间体的制备方法对于阿哌沙班的经济技术很有意义。

主权项

预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法，所述预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体化学名称为7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺，其结构式为：，其特征在于：制成所述预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将2‑羟基哌啶①与对羟基氯苯②混合，在无机酸液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，在一定压强、一定温度下发生烷基化反应，生成（2‑羟基哌啶‑1‑基）氯苯③；（2）将步骤（1）生成的（2‑羟基哌啶‑1‑基）氯苯③中加入催化剂，在稀硫酸和水的混合溶液存在下进行充分混合搅拌，生成(2‑氧代哌啶‑1‑基）氯苯④；（3）将5‑甲酰胺基‑4‑乙基‑吡唑‑3‑甲酸乙酯⑤溶于有机溶剂内，在光照射中于一定温度下发生取代反应，生成5‑甲酰胺基‑4‑（2‑氯乙基）‑吡唑‑3‑甲酸乙酯⑥；（4）将步骤（3）生成的5‑甲酰胺基‑4‑（2‑氯乙基）‑吡唑‑3‑甲酸乙酯⑥与步骤（2）生成的(2‑氧代哌啶‑1‑基）氯苯④混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在有机溶剂存在下进行充分混合搅拌，于一定温度下发生环合反应，生成7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸乙酯⑦；（5）将步骤（4）生成的7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸乙酯⑦中加入水、甲醇与无机碱液充分混合搅拌，水浴加热回流，发生水解反应，生成7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸⑧；（6）将步骤（5）生成的7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸⑧中慢慢不断通入氨气，并进行加热，发生反应，生成7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺⑨，即预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体。