[发明专利]治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备方法

摘要

本发明公开了治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备方法，所述治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布的化学名称为4‑(4‑氟‑2‑甲基吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，结构式为；本发明制备工艺过程简洁，通过缩合反应使得西地尼布中间体与5‑羟基‑4‑氟‑2‑甲基吲哚合成西地尼布，提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使西地尼布的制备工艺更加可控，提高了产品质量，促进了原料药的经济技术发展。

主权项

西地尼布中间体的制备方法，所述西地尼布中间体的化学名称为4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，其结构式为：，其特征在于：制成所述西地尼布中间体的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将2‑氨基‑4‑（3‑羟基）丙氧基‑5‑甲氧基‑1‑溴苯①置于盛有无机碱液的反应容器内，加入乙醇与腈化剂，充分搅拌溶解均一，反应10～12小时，TLC检测结束，生成2‑氨基‑4‑（3‑羟基）丙氧基‑5‑甲氧基苯腈②；（2）将步骤（1）生成的2‑氨基‑4‑（3‑羟基）丙氧基‑5‑甲氧基苯腈②溶于有机溶剂中，慢慢滴入硫酸与促反应剂混合液，不断搅拌，发生反应生成5‑（3‑羟基）丙氧基‑4‑甲氧基‑2‑腈苯基希夫碱③；（3）将步骤（2）生成的5‑（3‑羟基）丙氧基‑4‑甲氧基‑2‑腈苯基希夫碱③置于盛有卢卡斯试剂的反应容器内，水浴加热至20℃，慢慢不断搅拌，反应2～4小时，TLC检测结束，过滤洗涤浓缩，生成5‑（3‑氯）丙氧基‑4‑甲氧基‑2‑腈苯基希夫碱④；（4）将步骤（3）生成的5‑（3‑氯）丙氧基‑4‑甲氧基‑2‑腈苯基希夫碱④与吡咯烷⑤混合，加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，于一定温度下反应一定时间，发生反应生成5‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]‑4‑甲氧基‑2‑腈苯基希夫碱⑥；（5）将步骤（4）生成的5‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]‑4‑甲氧基‑2‑腈苯基希夫碱⑥溶于有机溶剂中，冰浴冷却至0～8℃，搅拌加入乙酰胺，加入完毕后升至室温，继续反应3～6小时，TLC检测结束，最后加入甲醇进行萃灭，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，生成N‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]‑4‑喹唑基甲酰胺⑦；（6）将步骤（5）生成的N‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]‑4‑喹唑基甲酰胺⑦中加入水、甲醇与无机碱液,充分混合搅拌，水浴加热并回流20小时，发生水解反应，生成4‑氨基‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉⑧；（7）将步骤（6）生成的4‑氨基‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉⑧溶于盛有乙醚中的反应容器内，加入促进剂与催化剂，充分搅拌，向反应容器内慢慢滴加浓盐酸，发生桑德迈尔反应，生成4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉⑨，即西地尼布中间体。