[发明专利]用于生物打印的生物砖及其用途

摘要

本发明涉及生物学，再生医学，生物打印(例如3D生物打印)，组织工程学等技术领域。特别地，本发明涉及一种可用于生物打印(例如3D生物打印)和组织工程的生物砖，包含所述生物砖的组合物(例如生物墨汁)，所述生物砖的制备方法以及其用途，以及包含所述生物砖或者使用所述生物砖/生物墨汁构建的构建体(例如三维构建体)。

主权项

1.一种生物砖，其是生物打印的基本单元，且包括：细胞，包裹细胞的核层，和，封装核层的壳层；所述核层和壳层各自独立地由生物相容性的生物可降解材料制成；所述生物砖具有一定的力学强度，从而能够实现立体堆积；

优选地，所述壳层不包含细胞；

优选地，所述生物砖包括至少一个核层，例如1个、2个、3个、4个、5个或更多个核层；优选地，所述生物砖包括至少2个核层，并且各个核层各自独立地由生物可降解材料制成，和/或，各个核层各自独立地包裹相同或不同的细胞或细胞组合；

优选地，所述生物砖包括至少一个壳层，例如1个、2个、3个、4个、5个或更多个壳层；优选地，所述生物砖包括至少2个壳层，并且各个壳层各自独立地由生物可降解材料制成；

优选地，所述生物砖的最外侧包含至少一个壳层；

优选地，所述生物砖包括：一个核层和一个壳层；或者，一个核层和2个或更多个壳层；或者，2个或更多个核层和一个壳层；或者，至少2个核层和至少2个壳层；

优选地，所述生物砖由内到外依次包括：核层和壳层；或者，核层、第一壳层、和第二壳层；或者，第一核层、第二核层、和壳层；或者，第一核层、第二核层、第一壳层、和第二壳层；或者，第一核层、第一壳层、第二核层、和第二壳层；

优选地，所述生物砖具有0.01‑0.4GPa的硬度，例如0.01‑0.02、0.02‑0.03、0.03‑0.04、0.04‑0.05、0.05‑0.06、0.06‑0.07、0.07‑0.08、0.08‑0.09、0.09‑0.1、0.1‑0.15、0.15‑0.2、0.2‑0.3、0.3‑0.4、0.01‑0.4、0.01‑0.05、0.05‑0.1、0.1‑0.2、0.2‑0.4、0.05‑0.15、或0.06‑0.1GPa的硬度；和/或，具有0.01‑100MPa的弹性模量，例如0.01‑0.05、0.05‑0.1、0.1‑0.5、0.5‑0.8、0.8‑1、1‑1.2、1.2‑1.4、1.4‑1.6、1.6‑1.8、1.8‑2、2‑2.4、2.4‑2.8、2.8‑3.2、3.2‑4、4‑10、10‑20、20‑30、30‑40、40‑50、50‑80、80‑100、0.5‑4、0.5‑1、1‑1.5、1.5‑2、2‑3、0.8‑1.6、1.4‑2.4、0.8‑3.2、0.01‑100、1‑100、10‑100、或0.5‑50MPa的弹性模量。

2.权利要求1的生物砖，其中，所述核层能够为细胞的生命活动提供微环境；

优选地，用于制备核层的生物可降解材料是天然存在的(例如来源于动植物的天然存在的生物可降解材料)，人工合成的，重组产生的，经过改性的，或者其任何组合；

优选地，用于制备核层的所述生物可降解材料包含：

天然存在的可降解聚合物，例如胶原蛋白、纤维蛋白、壳聚糖、海藻酸盐(例如海藻酸钠)、淀粉、透明质酸、层粘连蛋白、琼脂糖、明胶、葡聚糖、以及其任意组合；和/或，

经过改性的可降解聚合物，例如经过改性的海藻酸盐，例如氧化海藻酸盐(例如氧化海藻酸钠)；和/或，

合成的可降解聚合物，例如聚磷腈、聚丙烯酸及其衍生物(例如聚甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸‑乙醇酸共聚物(PLGA)、聚原酸酯(POE)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚氨基酸(例如聚赖氨酸)、可降解性聚氨酯、以及其任何组合；

优选地，用于制备核层的所述生物可降解材料能够被酶(例如细胞分泌的酶)所降解；优选地，所述核层的降解能够提供维持或促进所述细胞的生命活动的营养物质；

优选地，所述生物可降解材料选自胶原蛋白(例如I型、II型、III型胶原蛋白)、纤维蛋白、壳聚糖、海藻酸盐(例如海藻酸钠)、氧化海藻酸盐(例如氧化海藻酸钠)、淀粉、透明质酸、层粘连蛋白、弹性蛋白、明胶、葡聚糖、聚氨基酸(例如聚赖氨酸)、琼脂糖、可降解性聚氨酯、或其任何组合；优选地，所述核层包含I型胶原蛋白和/或海藻酸盐，例如包含I型胶原蛋白和/或海藻酸钠；或者，包含层粘连蛋白；或者，包含淀粉；或者，包含可降解性聚氨酯；或者，包含海藻酸盐(例如海藻酸钠)和氧化海藻酸盐(例如氧化海藻酸钠)；

优选地，所述核层为凝胶状。

3.权利要求1或2的生物砖，其中，所述壳层为包裹的细胞提供了力学保护；优选地，所述壳层各自独立地具有0.01‑0.4GPa的硬度，例如0.01‑0.02、0.02‑0.03、0.03‑0.04、0.04‑0.05、0.05‑0.06、0.06‑0.07、0.07‑0.08、0.08‑0.09、0.09‑0.1、0.1‑0.15、0.15‑0.2、0.2‑0.3、0.3‑0.4、0.01‑0.4、0.01‑0.05、0.05‑0.1、0.1‑0.2、0.2‑0.4、0.05‑0.15、或0.06‑0.1GPa的硬度；和/或，具有0.01‑100MPa的弹性模量，例如0.01‑0.05、0.05‑0.1、0.1‑0.5、0.5‑0.8、0.8‑1、1‑1.2、1.2‑1.4、1.4‑1.6、1.6‑1.8、1.8‑2、2‑2.4、2.4‑2.8、2.8‑3.2、3.2‑4、4‑10、10‑20、20‑30、30‑40、40‑50、50‑80、80‑100、0.5‑4、0.5‑1、1‑1.5、1.5‑2、2‑3、0.8‑1.6、1.4‑2.4、0.8‑3.2、0.01‑100、1‑100、10‑100、或0.5‑50MPa的弹性模量；

优选地，所述壳层能够为细胞的生命活动提供微环境；

优选地，不同的壳层的组成成分不同；优选地，用于制备壳层的生物可降解材料是天然存在的(例如来源于动植物的天然存在的生物可降解材料)，人工合成的，重组产生的，经过改性的，或者其任何组合；

优选地，用于制备壳层的所述生物可降解材料包含：

天然存在的可降解聚合物，例如胶原蛋白、纤维蛋白、壳聚糖、海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙)、淀粉、透明质酸、层粘连蛋白、琼脂糖、明胶、葡聚糖、以及其任意组合；和/或，

经过改性的可降解聚合物，例如经过改性的海藻酸盐，例如氧化海藻酸盐(例如氧化海藻酸钠)；和/或，

合成的可降解聚合物，例如聚磷腈、聚丙烯酸及其衍生物(例如聚甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸‑乙醇酸共聚物(PLGA)、聚原酸酯(POE)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚氨基酸(例如聚赖氨酸)、可降解性聚氨酯、以及其任何组合；

优选地，用于制备壳层的所述生物可降解材料能够被酶(例如细胞分泌的酶)所降解；优选地，所述壳层的降解能够提供维持或促进所述细胞的生命活动的营养物质；

优选地，所述生物可降解材料选自胶原蛋白(例如I型、II型、III型胶原蛋白)、纤维蛋白、壳聚糖、海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙)、氧化海藻酸盐(例如氧化海藻酸钠)、淀粉、透明质酸、层粘连蛋白、弹性蛋白、明胶、葡聚糖、聚氨基酸(例如聚赖氨酸)、琼脂糖、或其任何组合；

优选地，所述壳层包含海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙)，例如包含海藻酸钙和明胶，任选地还包含弹性蛋白；或者，包含氧化海藻酸盐(例如氧化海藻