[发明专利]氯乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种氯乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及制备和应用。本发明提供的氯乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物对人乳腺癌细胞株MCF‑7、人肺癌细胞株A‑549均具有显著的抑制活性，有望应用于制备预防或治疗人乳腺癌、人肺癌的药物。本发明提供了该氯乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，该制备方法简单，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于实用。

主权项

1.一种式(Ⅰ)所示的氯乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物：

2.一种如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的氯乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：

(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N‑二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N‑二甲苯胺、4‑二甲氨基吡啶、4‑吡咯烷基吡啶或碳酸钠；

(2)将步骤(1)所得式(Ⅳ)所示的化合物溶解在有机溶剂D中,于还原剂E作用下，在25～100℃反应完全，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥，制得式(Ⅴ)所示的化合物；所述有机溶剂D为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N‑二甲基甲酰胺；所述还原剂E为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合，所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合，所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物；

(3)将式(Ⅴ)所示化合物与氯乙酰氯或氯乙酸酐混合，在碱性催化剂F作用下，于有机溶剂G中，‑10～50℃反应完全，反应液经后处理，制得式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂G为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；所述的碱性催化剂F为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N‑二甲苯胺、4‑二甲氨基吡啶、4‑吡咯烷基吡啶或碳酸钠；

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0；所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g。。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中步骤(1)中所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液，减压浓缩，干燥，获得式(Ⅳ)所示的化合物；所述有机溶剂C为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，当所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0；当所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)按照如下方法进行：于‑10～10℃条件下，往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F的有机溶剂G溶液中或者往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F中滴加氯乙酰氯或氯乙酸酐的有机溶剂G溶液，滴毕，‑10～50℃反应3～12小时，所得反应液经后处理得到式(Ⅰ)所示化合物；所述有机溶剂G的总用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11～100mL/g。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的式(Ⅴ)所示化合物与氯乙酰氯或氯乙酸酐、碱性催化剂F的投料物质的量之比为1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0；所述有机溶剂G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11～100mL/g。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述反应液后处理的方法为：将反应液过滤，滤液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂H将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液，减压浓缩，干燥，获得式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂H为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。

9.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的氯乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人乳腺癌药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述药物为具有抑制人乳腺癌细胞株MCF‑7活性的药物。