[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的简便制备方法

摘要

本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，该方法利用3,3‑二卤代‑N‑甲基丙烯酰胺依次和(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶、2‑氰基苄胺反应制备(R)‑3‑(3‑Boc氨基)哌啶‑1‑基‑3‑(2‑氰基)苄胺基‑N‑甲基丙烯酰胺，然后和羰基化试剂反应制备阿格列汀，苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀。该方法原料价廉易得，操作简便，废水量少，利于苯甲酸阿格列汀的工业化生产。

主权项

1.一种式Ⅰ的苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂中，3,3‑二卤代‑N‑甲基丙烯酰胺(Ⅱ)与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(Ⅲ)进行1,4‑加成反应，然后在碱存在下和2‑氰基苄胺(Ⅳ)经取代、消除反应制备化合物Ⅴ；式Ⅱ中，X＝Cl、Br；(2)在溶剂中，使化合物Ⅴ和羰基化试剂反应，制备阿格列汀(Ⅵ)，反应途径有以下两种：a.羰基化试剂为三光气时，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二恶烷、2‑甲基四氢呋喃、氯仿、乙腈、甲苯之一或其组合，反应温度为10～80℃，羰基化同时脱掉叔丁氧羰基，制得阿格列汀(Ⅵ)；或者，b.羰基化试剂为碳酸二苯酯、碳酸二叔丁酯、二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)、二碳酸二甲酯或二碳酸二乙酯之一或组合时，所述溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N‑甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲苯之一或其组合，且需在碱存在下先羰基化形成嘧啶环，反应温度为20～100℃，然后在酸溶液中脱去叔丁氧羰基(Boc)保护基团，制得阿格列汀(Ⅵ)；(3)在溶剂中，阿格列汀(Ⅵ)和苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀(Ⅰ)。