[发明专利]一种天然产物(±)-依兰香碱的全合成及对映异构体的拆分方法

摘要

本发明公开了一种天然产物(±)‑依兰香碱的全合成及其对映异构体的手性拆分方法，属于有机合成技术领域。该方法中的天然产物(±)‑依兰香碱是在天然产物(±)‑一枝蒿碱G为底物通过四氢呋喃/甲基锂反应，得到天然产物(±)‑依兰香碱及其对映异构体，再用手性半制备型高效液相色谱仪，进行对应异构体的拆分，并且得到了依兰香碱及其对应异构体，总产率17.9%，本发明简化了合成方法，提高了全合成总产率，并对其进行结构鉴定，不仅解决了依兰香碱比旋光度上的分歧，还为此类化合物的进一步研究提供了基础和有力保障。

主权项

1.一种天然产物(±)‑依兰香碱的全合成及对映异构体的拆分方法，其特征在于该方法中的天然产物(±)‑依兰香碱是以天然产物(±)‑一枝蒿碱G为底物通过四氢呋喃/甲基锂反应，得到(±)‑依兰香碱及其对映异构体，再用手性半制备型高效液相色谱仪，进行对应异构体的拆分，其结构式为：

其中：

化合物1为5‑溴2‑甲基吡啶；

化合物2为N‑氧‑5‑溴2‑甲基吡啶；

化合物3为6‑氰基‑5‑溴2‑甲基吡啶；

化合物4为3‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶)‑3‑羰基丙酸甲酯；

化合物5为2‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑烯戊酸甲酯；

化合物6为2‑(3‑异丙烯基‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑戊烯酸甲酯；

化合物7为2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑氧代‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯；

化合物8为2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑羟基‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯；

化合物9为2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯；

化合物10为(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基/{(±)‑一枝蒿碱G}；

化合物11为{(5‑甲基‑8‑(2‑甲基1‑丙醇))}‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基/{(±)‑依兰香碱}；

化合物12为依兰香碱；

化合物13为(5S,8S)‑依兰香碱；

具体操作按下列步骤进行：

a、将化合物1为5‑溴2‑甲基吡啶2.0g溶于二氯甲烷溶液中，体系置于冰浴下分批加入纯度85％间氯过氧苯甲酸2.9g后，自然升温至室温，搅拌过夜反应，反应结束后将反应液倒入到饱和的亚硫酸钠溶液中淬灭，搅拌1小时后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，除去有机溶剂后得到氮氧化产物化合物2为5‑溴‑2‑甲基‑N‑氧吡啶；

b、在氮气保护下，将化合物2为5‑溴‑2‑甲基‑N‑氧吡啶1.0g溶解于乙腈溶液中，依次加入三甲基氰硅烷2.1g和三乙胺2.2ml，回流12小时后，除去有机溶剂，纯化，得到化合物3为3‑溴‑6‑甲基‑2‑氰基吡啶；

c、真空状态下，将含质量比40:60的结晶水:氯化锌7.2g‑8.0g加热至熔融除水，在氮气保护下，依次加入1,2‑二氯乙烷、化合物3为3‑溴‑6‑甲基‑2‑氰基吡啶5.5g、丙二酸单甲酯钾盐11g‑13g和二异丙基乙胺1.5g‑1.8g，搅拌回流12‑16小时，待体系冷却至室温后加入6N盐酸，再次回流1小时，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，除去有机溶剂，纯化，得到化合物4为3‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶)‑3‑羰基丙酸甲酯；

d、将化合物4为3‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶)‑3‑羰基丙酸甲酯1.0g溶解在无水乙醇中，冰浴中加入乙醇钠0.6g‑1.0g，搅拌的同时加入3‑溴丙烯0.7ml‑1.0ml，室温过夜反应，除去有机溶剂，柱层析纯化，得到化合物5为2‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑烯戊酸甲酯；

e、将化合物5为2‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑烯戊酸甲酯1.0g溶解于二氧六环和水的混合溶液中，加入四三苯基膦钯催化剂0.4g‑0.8g、碳酸钠1g‑1.5g、异丙烯基硼酸频哪醇酯0.71ml‑1.0ml，搅拌加热回流3‑5小时，待体系冷却至室温后除去溶剂，柱层析纯化，得到化合物6为2‑(3‑异丙烯基‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑戊烯酸甲酯；

f、在氮气保护下，将化合物6为2‑(3‑异丙烯基‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑戊烯酸甲酯1.0g溶解于二氯甲烷溶液中，加入Grubbs二代催化剂0.3g‑0.5g，加热回流反应12‑16小时，待体系冷却至室温，除去有机溶剂，柱层析，得到化合物7为2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑氧代‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯；

g、在冰浴下，将化合物7为2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑氧代‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯100mg溶解于无水甲醇中，加入硼氢化钠15mg‑30mg，自然升温至室温，反应3‑5小时后，加水淬灭反应，除去溶剂，柱层析，纯化得到化合物8为2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑羟基‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯；

h、将化合物8为2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑羟基‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯100mg溶于吡啶中，加热至温度60℃，再加入甲基磺酰氯45mg‑60mg，反应3‑5小时后，冷却至室温，加水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析纯化，得到化合物9为2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯；

i、将化合物9为2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯50mg溶于无水甲醇中，冰浴下加入钯碳催化剂15mg‑20mg，通入氢气，室温搅拌过夜反应，除去溶剂，用薄层色谱层析方法分离纯化，得到化合物10为(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基；

j、将化合物10为(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基50mg溶于干燥的四氢呋喃中，将体系至于温度‑10℃下，加入3‑5倍的甲基锂，反应1个小时后，加水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后，过滤固体，滤液除去溶剂得到化合物11为{(5‑甲基‑8‑(2‑甲基1‑丙醇))}‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基；

k、将化合物11为{(5‑甲基‑8‑(2‑甲基1‑丙醇))}‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基用半制备型高效液相色谱法拆分，得到化合物12为依兰香碱和化合物13为(5S,8S)‑依兰香碱。