[发明专利]一种用于制备功能性磷脂巨型囊泡的炔基修饰磷脂衍生物的合成方法

摘要

本发明公开了一种用于制备功能性磷脂巨型囊泡的炔基修饰磷脂衍生物的合成方法，该方法以丙酮缩甘油为起始原料，经苄基保护、脱保护以及DCC‑DMAP催化缩合选择性的引入烷基链，合成3‑羟基‑1,2‑二棕榈酸甘油酯，以2‑氯‑2‑氧‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷为磷酰化试剂，选用1‑二甲基胺‑2‑丙炔开环，制得炔基修饰的磷脂衍生物。本发明方法合成路线简单，不需使用剧毒试剂，且可以通过将所得炔基修饰的磷脂衍生物与市售普通磷脂按一定比例共混的方式来制备表面反应性基团密度可调的磷脂巨型囊泡，为该类囊泡的进一步稳定化和功能化提供了可能性。

主权项

1.一种用于制备功能性磷脂巨型囊泡的炔基修饰磷脂衍生物的合成方法，其特征在于该方法由下述步骤组成：(1)将丙酮缩甘油溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，在惰性气体保护及冰浴、搅拌条件下，加入氢化钠，搅拌10～20分钟后加入氯化苄，室温搅拌2～4小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钙干燥、旋转蒸发除溶剂、柱层析纯化，得到4‑苄氧基甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶茂烷；(2)将4‑苄氧基甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶茂烷加入冰乙酸和蒸馏水中，在65±5℃下回流搅拌1～2小时，加入碳酸氢钠调节反应液的pH值为7.0±0.5，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钙干燥、旋转蒸发除溶剂、柱层析纯化，得到1‑苄基丙三醇；(3)将十六烷酸和4‑二甲氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，在惰性气体保护及冰浴、搅拌条件下，加入N,N’‑二环己基碳二亚胺的无水二氯甲烷溶液，反应10～20分钟后，加入1‑苄基丙三醇的无水二氯甲烷溶液，反应8～12小时，旋转蒸发除二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取，上层乳液抽滤除去白色絮状物后，经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钙干燥、旋转蒸发除乙酸乙酯、柱层析纯化，得到3‑苄氧基‑1,2‑二棕榈酸甘油酯；(4)将3‑苄氧基‑1,2‑二棕榈酸甘油酯加入甲醇和四氢呋喃体积比为1:1混合溶剂中，然后加入甲酸和10％Pd/C催化剂，在氢气气氛下，35±5℃搅拌反应10～12小时，抽滤除去白色沉淀，旋转蒸发除去溶剂，用乙醚重结晶，得到3‑羟基‑1,2‑二棕榈酸甘油酯；(5)将3‑羟基‑1,2‑二棕榈酸甘油酯溶于无水甲苯中，在惰性气体保护下及冰浴、搅拌条件下，加入无水三乙胺和4‑二甲氨基吡啶，搅拌20～30分钟后，逐滴加入2‑氯‑2‑氧‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷的无水甲苯溶液，室温搅拌2～3小时，旋转蒸干溶剂，得到磷酰化中间体；(6)将磷酰化中间体溶于无水二氯甲烷中，在惰性气体保护下及冰浴、搅拌条件下，加入1‑二甲基胺‑2‑丙炔，搅拌10～20分钟后，逐滴加入三甲硅基三氟甲磺酸脂，室温搅拌12～16小时，旋转蒸发除去溶剂，用氯仿萃取，氯仿萃取液经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钙干燥、旋转蒸发除溶剂、柱层析纯化，得到炔基修饰的磷脂衍生物。