[发明专利]艾维替尼的新合成路线及其马来酸盐二水合物

摘要

本发明公开了艾维替尼的一种新合成工艺，以2‑氯‑4‑(3‑硝基苯氧基)‑7氢‑(吡咯并[2,3‑d]嘧啶)‑1‑甲基叔丁酸酯为起始原料，反应路线短，总产率高；脱保护基更加容易，后处理简单，在规模化生产中具有重要的应用价值。本发明还涉及马来酸盐二水合物及其优选晶型，具有优异的粉末特性，特别有利于固体制剂加工，特别是制成胶囊剂。最后，本发明还公开了以马来酸盐二水合物为活性成分的胶囊剂，内容物的流动性良好，释放度达到药典标准。

主权项

1.艾维替尼的合成方法，其特征在于，以2‑氯‑4‑(3‑硝基苯氧基)‑7氢‑(吡咯并[2,3‑d]嘧啶)‑1‑甲基叔丁酸酯为起始原料，以(Pd₂(dba)₃、X‑phos作为催化剂，与3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪基)苯胺偶联后，得到2‑(((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪基)苯基)氨基))‑4‑(3‑硝基苯氧基)‑7H‑(吡咯并[2,3‑d]嘧啶))‑1‑甲基叔丁酸酯；以甲醇作为溶剂，碱性条件下脱保护基；然后以Pd/C为催化剂进行加氢反应，将硝基还原为氨基；最后与丙烯酰氯进行酰化反应，得艾维替尼。