[发明专利]锝-99m标记的三苯基膦盐衍生物的制备方法与应用

摘要

本发明涉及锝‑99m标记的三苯基膦盐衍生物的制备方法与应用，可有效解决三苯基膦盐衍生物的制备，并用于阳离子心肌显像剂的问题，方法是，ω‑溴代脂肪烃酸I反应得到ω‑溴代脂肪烃酰氯Ⅱ，将ω‑溴代脂肪烃酰氯Ⅱ与二茂铁反应，生成氯被二茂铁取代的中间体Ⅲ，将中间体Ⅲ与三苯基膦反应，经分离得固体产物前体Ⅳ，将放射性活度为740 MBq的Na99mTcO4淋洗液加入聚四氟高压罐中，用N2吹干，加入产物前体、Cr(CO)6、CrCl3和甲醇，密封聚四氟高压罐；油浴下磁力搅拌，然后冰浴，过滤，滤液用HPLC进行纯化、分析鉴定得到锝‑99m标记的三苯基膦盐衍生物Ⅳ，本发明方法简单，易操作，原料丰富，成本低，产率高，有效用于制备SPECT心肌灌注显像剂，医用和商业价值大。

主权项

1.一种锝‑99m标记的三苯基膦盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述的锝‑99m标记的三苯基膦盐衍生物分子结构式为：其制备方法包括以下步骤：(1)、ω‑溴(氯)代脂肪烃酸I按式(1)反应得到ω‑溴(氯)代脂肪烃酰氯Ⅱ，在0～25℃下，将5～15mL氯化亚砜逐滴缓慢加到5～15mmolω‑溴(氯)代脂肪烃酸I中，滴加完毕，继续搅拌5～360min，升温至60～90℃，反应0.1～6个小时后，除去多余的氯化亚砜，得到产物ω‑溴(氯)代脂肪烃酰氯Ⅱ；所述ω‑溴(氯)代脂肪烃酸为2‑溴(或氯)乙酰氯、6‑溴己酸、11‑溴十一酸、12‑溴十二酸、14‑溴十四酸、15‑溴十五酸、16‑溴十六酸或17‑溴十七酸；(2)、将步骤(1)制备的ω‑溴(氯)代脂肪烃酰氯Ⅱ与二茂铁按式(2)反应，生成氯被二茂铁取代的中间体Ⅲ，具体是，将产物Ⅱ溶于5～50mL无水二氯甲烷，在0～25℃下，缓慢加入10～50mL含5～15mmol二茂铁的二氯甲烷溶液；在N2保护下，将4～20mmol无水AlCl3缓慢加入混合液中，10～30min加完，继续搅拌0.5～1h，升至室温搅拌6～24h；反应结束，再缓慢加入浓度为1mol/L的HCl 10～50mL，每次用50～100mL二氯甲烷萃取2～3次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜，旋干溶剂，得干燥物，干燥物用体积比乙酸乙酯：石油醚＝10‑20:80‑90的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得产物中间体Ⅲ；(3)、将步骤(2)中得到的中间体Ⅲ与三苯基膦按式(3)反应，经分离得固体产物前体Ⅳ，具体是，将1～15mmol中间体Ⅲ溶于10～100mL乙腈中，然后加入1～15mmol三苯基膦，回流搅拌12～24h，旋蒸除去溶剂，用体积比为80‑90:10‑20的石油醚和乙酸乙酯作为展开剂过硅胶柱，得棕红色固体为产物前体Ⅳ；(4)、将0.1～1mL放射性活度为740MBq的Na99mTcO4淋洗液加入聚四氟高压罐中，在60～90℃下用N2吹干；分别加入1～10μmol所述产物前体、3～30μmol Cr(CO)6、1.2～12μmol CrCl3和300～500μL甲醇后，密封聚四氟高压罐；在150～180℃油浴下，磁力搅拌50～60min；反应结束后，冰浴3～10min，然后用0.22μm过滤器过滤，得滤液，滤液用HPLC进行纯化、分析鉴定得到锝‑99m标记的三苯基膦盐衍生物Ⅳ，HPLC纯化用的流动相是由体积计的A相10～20％的水和B相90～80％的乙腈混合均匀组成，流速为1～2mL/min，反应如下式(4)：