[发明专利]依他匹隆的全合成方法

摘要

本发明公开了一种依他匹隆的合成方法，包括以下步骤：(1)以氨基盐酸脲和三氯乙醛为原料经由一系列反应得到2‑[2‑(氨基羰基)亚肼基](CD‑1)；(2)利用2‑[2‑(氨基羰基)亚肼基]在氢氧化钠的作用下合成6‑氮杂脲嘧啶(CD‑2)；(3)利用6‑氮杂脲嘧啶和乙酸酐反应得到2‑乙酰基‑2H‑[1，2，4]三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑3)；(4)利用2‑乙酰基‑2H‑[1，2，4]三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮反应得到3‑甲基‑6‑氮杂脲嘧啶(CD‑4)；(5)利用3‑甲基‑6‑氮杂脲嘧啶反应得到2‑(4‑氯丁基)‑4‑甲基‑1，2，4‑三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑5)；(6)利用2‑溴嘧啶、1‑Boc‑哌嗪和三乙胺反应得到4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(CD‑6)，进一步反应得到2‑(1‑哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)(CD‑7)；(7)用将步骤(5)中的2‑(4‑氯丁基)‑4‑甲基‑1，2，4‑三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮和步骤(6)中的2‑(1‑哌嗪基)嘧啶盐酸盐反应得到依他匹隆(CD‑8)。本发明的产物纯度和收率高、适合工业化生产。

主权项

1.依他匹隆的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)将氨基脲和三氯乙醛反应，得到2‑[2‑(氨基羰基)亚肼基](CD‑1)；步骤(2)将2‑[2‑(氨基羰基)亚肼基]环合制得6‑氮杂脲嘧啶(CD‑2)；步骤(3)将6‑氮杂脲嘧啶与酰化试剂反应，得到2‑酰基保护‑2H‑[1，2，4]三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑3)；步骤(4)将得到的2‑酰基保护‑2H‑[1，2，4]三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮与甲基化试剂进行甲基化反应，反应结束后将产物与酸反应，脱除2‑位的酰基保护基团，制得3‑甲基‑6‑氮杂脲嘧啶(CD‑4)；步骤(5)将3‑甲基‑6‑氮杂脲嘧啶与1‑卤代‑4‑氯丁烷进行N‑烷基化反应，得2‑(4‑氯丁基)‑4‑甲基‑1，2，4‑三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑5)；所述的1‑卤代‑4‑氯丁烷为1‑溴‑4‑氯丁烷或1‑碘‑4‑氯丁烷；步骤(6)将2‑溴嘧啶、其中一个N被保护基团保护的哌嗪在反应溶剂A、碱A下反应，进一步经酸水解，脱除哌嗪N上的保护基团，得到2‑(1‑哌嗪基)嘧啶(CD‑7)；步骤(7)将将步骤(5)制得的2‑(4‑氯丁基)‑4‑甲基‑1，2，4‑三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑5)和步骤(6)制得的2‑(1‑哌嗪基)嘧啶(CD‑7)反应，得依他匹隆(CD‑8)。