[发明专利]一种艾司奥美拉唑杂质制备的方法

摘要

本发明公开了一种艾司奥美拉唑杂质制备的方法，以2‑氯甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶盐酸盐为起始原料，经过脱甲基、卤代、缩合及不对称氧化得到5‑甲氧基‑2‑[(S)‑[(4‑氯‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基）甲基]亚硫酰基]‑1H‑苯并咪唑（II）。该合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99%以上，ee值可达到99%以上，可作为对照品用于质量研究。

主权项

1.一种艾司奥美拉唑杂质(II)的制备方法，其特征在于制备包括如下步骤：1)2‑氯甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶盐酸盐(VII)在甲苯中发生脱甲基反应生成2‑氯甲基‑4‑羟基‑3,5‑二甲基吡啶(VI)；2)降温，不经分离，向反应液中加入POCl3发生氯代反应生成2‑氯甲基‑4‑羟基‑3,5‑二甲基吡啶(V)，降温，加入适量水；3)加入甲醇，碱性水溶液，缓慢加入2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑(IV)发生缩合反应生成5‑甲氧基‑2‑[(4‑氯‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲巯基]‑1H‑苯并咪唑(III)，加入适量水洗涤反应液，分层、分液，有机层减压浓缩至油状物；4)加入甲苯、钛酸四异丙酯、L‑酒石酸二乙酯、N,N‑二异丙基乙胺，搅拌溶解，降温，低温下加入过氧化氢异丙苯发生氧化反应，用碱性水溶液提取，合并碱水层，加入二氯甲烷，用稀盐酸调pH至7～8；二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠搅拌过滤；浓缩得5‑甲氧基‑2‑[(S)‑[(4‑氯‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基]亚硫酰基]‑1H‑苯并咪唑(II)粗品，加入丙酮乙醚混合溶剂结晶，得5‑甲氧基‑2‑[(S)‑[(4‑氯‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基]亚硫酰基]‑1H‑苯并咪唑(II)；其中步骤4)中碱性水溶液的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；其中步骤4)中碱与5‑甲氧基‑2‑[(4‑氯‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲巯基]‑1H‑苯并咪唑(III)的摩尔比为20:1～1:1。