[发明专利]新型苯并二氮杂䓬衍生物

摘要

本发明涉及具有抗增殖活性的新型苯并二氮杂衍生物，更具体来说，涉及式(I)和(II)的新型苯并二氮杂其中所述二氮杂环(B)与杂环(CD)稠合，其中所述杂环是二环的或涉及式(III)化合物，其中所述二氮杂环(B)与杂环(C)稠合，其中所述杂环是单环的。本发明提供这些化合物的细胞毒性二聚体。本发明还提供单体和二聚体的轭合物。本发明进一步提供用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗增殖性病症的组合物以及使用本发明的化合物或轭合物对在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗增殖性病症有用的方法。本发明进一步涉及将化合物或轭合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的病理状态的方法。

主权项

1.由式(III)表示的化合物或其药学可接受盐：其中：N与C之间的双线表示单键或双键，条件是当其为双键时，X不存在且Y为H，并且当其为单键时，X是H或能够被酶法或水解方法断裂的氨基保护部分；Y选自‑OR、由–OCOR’表示的酯、由–OCOOR’表示的碳酸酯、由–OCONR’R”表示的氨基甲酸酯、由NR’R”表示的胺或羟基胺、由–NRCOR’表示的酰胺、由其中P为氨基酸或含有2至20个氨基酸单元的多肽的NRCOP表示的肽、由SR’表示的硫醚、由SOR’表示的亚砜、由‑SO2R’表示的砜、亚硫酸根‑SO3、亚硫酸氢根‑OSO3、卤素、氰基、叠氮基、或巯基，其中R、R’和R”相同或不同并且选自:H；取代的或未取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(‑OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑或6‑元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3‑至18‑元杂环，其中所述取代基选自卤素、‑OR7、‑NR8R9、‑NO2、‑NRCOR’、‑SR10、由SOR’表示的亚砜、由‑SO2R’表示的砜、亚硫酸根‑SO3、亚硫酸氢根‑OSO3、由‑SO2NRR’表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、‑COR11、‑OCOR11或‑OCONR11R12，其中R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自:H；具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(‑OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑或6‑元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3‑至18‑元杂环，并且R10任选地为‑SR13或‑COR13，其中式(III)的R13选自:具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(‑OCH2CH2)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑或6‑元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3‑至18‑元杂环，和R11也可为‑OR14，其中R14是H或具有与R相同的定义，任选地R”为OH；W是C＝O、C＝S、CH2、BH(B＝硼)、SO或SO2；R5选自‑OR、‑CRR’OH、‑SH、‑CRR’SH、‑NHR或‑CRR’NHR；任选地R5是连接基团或选自任选地具有连接基团的多吡咯并、多‑吲哚基、多‑咪唑基、多吡咯并‑咪唑基、多吡咯并‑吲哚基或多咪唑并‑吲哚基单元；R6是‑OR、‑SR、‑NRR’，或任选地R6是连接基团；X’是CH2、NR、CO、BH、SO或SO2；Y’是O、CH2、NR或S；和Z’是CH2或(CH2)n，其中n为2、3或4；条件是所述化合物具有至多一个连接基团，和其中所述连接基团是能经由共价键与细胞结合剂连接的基团。