[发明专利]一种高纯度马来酸依那普利及其晶型的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度马来酸依那普利及其晶型的制备方法，本发明先制备N‑[(S)‑1‑(乙氧羰基)‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸（6），即依那普利，然后利用顺丁烯二酸（7）即马来酸与依那普利制备N‑[(S)‑1‑(乙氧羰基)‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸顺丁烯二酸盐（10），即马来酸依那普利晶型；本发明制备的高纯马来酸依那普利晶型纯度高，可提高其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，适合大规模生产。

主权项

1.一种高纯度马来酸依那普利的制备方法，所述马来酸依那普利结构式如式（10）所示：，其特征在于：通过以下路线制备高纯度马来酸依那普利，制备路线如下所示：，制备方法为：（1）甲硅烷基化反应将脯氨酸（1）放入反应溶剂中，加入催化剂和甲硅烷基化试剂N,O‑双三甲基甲硅烷基（9），在一定温度下且催化剂和甲硅烷基化试剂N,O‑双三甲基甲硅烷基（9）的作用下反应，得到O,N‑双三甲基硅脯氨酸（2）；（2）脱水反应将N‑[(S)‑1‑(乙氧羰基）‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸（3）与四氢化吡咯（4）放入有机溶剂中在一定温度下反应，得到N‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰基吡咯（5）；（3）缩合反应将步骤（1）甲硅烷基化反应生成O,N‑双三甲基硅脯氨酸（2）和步骤（2）脱水反应生成N‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰基吡咯（5）放入有机溶剂中在一定温度下发生缩合反应，得到N‑[(S)‑1‑(乙氧羰基)‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸三甲基硅脂（8）；（4）水解反应将步骤（3）缩合反应生成的N‑[(S)‑1‑(乙氧羰基)‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸三甲基硅脂（8）在反应溶剂中且在一定温度下进行水解反应生成N‑[(S)‑1‑(乙氧羰基)‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸（依那普利）（6），将马来酸（顺丁烯二酸）（7）与N‑[(S)‑1‑(乙氧羰基)‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸（依那普利）（6）结晶在溶解液里进行溶解混合反应得到N‑[(S)‑1‑(乙氧羰基)‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酰‑L‑脯氨酸顺丁烯二酸盐（10）即马来酸依那普利白色粉末结晶。