[发明专利]哌啶类AMPK激动剂及其医药用途

摘要

本发明公开了一种具有AMPK激动活性的哌啶类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或前药或N‑氧化物或溶剂化物。本发明的结构如式(I)所示的化合物可能通过激活脂联素受体而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。

主权项

1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：其中，R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)₂R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR、C(O)N(R)₂、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)₂、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)₂、SO₂NH₂、SO₂NHR、SO₂N(R)₂、NHSO₂R、NRSO₂R、NHSO₂NHR、NHSO₂N(R)₂、NRSO₂NHR、NRSO₂N(R)₂、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO₂R、C(NH)NH₂、C(NH)NHR、C(NH)N(R)₂、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、OH、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃或OCF₂CF₃；或者，R¹、R²和R³之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、杂芳环、环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；或者，R⁶、R⁷和R⁸之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、杂芳环、环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；R是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基、或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R⁹稠合，R⁹是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R¹⁰稠合，R¹⁰是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R¹¹稠合，R¹¹是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R¹²、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH₂、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂CF₃、NC(R¹³)(R¹⁴)、R¹⁵、OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)R¹⁵、S(O)₂R¹⁵、NHR¹⁵、N(R¹⁵)₂、C(O)R¹⁵、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)₂、NHC(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NHSO₂R¹⁵、NHC(O)OR¹⁵、SO₂NHR¹⁵、SO₂N(R¹⁵)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH或NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)‑CH(CH₃)NHR¹⁵；R¹²是2～5个碳的螺烷基，其每个是未取代的或被OH、(O)、CN、NH₂、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂CF₃、NH(CH₃)或N(CH₃)₂取代；R¹³和R¹⁴是独立选择的烷基，或者与它们所连接到的N一起是氮丙啶‑1‑基、氮杂环丁烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基或哌啶‑1‑基，每个具有一个未被替代的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、S(O)₂或NH替代的CH₂部分；R¹⁵是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R¹⁶稠合，R¹⁶是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R¹⁷稠合，R¹⁷是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R¹⁸稠合，R¹⁸是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R¹⁹、OR¹⁹、SR¹⁹、S(O)R¹⁹、S(O)₂R¹⁹、NHR¹⁹、N(R¹⁹)₂、C(O)R¹⁹、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、NHC(O)R¹⁹、NR¹⁹C(O)R¹⁹、NHSO₂R¹⁹、NHC(O)OR¹⁹、SO₂NHR¹⁹、SO₂N(R¹⁹)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁹、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH₂、F、Cl、Br、I、CF₃或CF₂CF₃；R¹⁹是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R²⁰稠合，R²⁰是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R²¹稠合，R²¹是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R²²稠合，R²²是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；n＝0～10；R⁴和R⁵各自是H、F或1～6个碳的烷基；或者，R⁴和R⁵与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；X是S(O)₂、C(O)或CH₂；P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R⁶、R⁷和R⁸中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有三个不是N；R’是H、F、OH、CN、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂或1～6个碳的烷基，且R’可在哌啶环中4‑氨基的α位碳或β位碳上取代。