[发明专利]自稳定接头偶联物

摘要

本发明提供包括自稳定接头装配体组分的配体‑药物偶联物、药物‑接头、接头和配体‑接头偶联物。

主权项

1.一种配体‑接头偶联物，具有下式：或其盐，其中，Ab是抗体；RG是LO末端的反应基团，包括反应位点，适合连接药物单元；M1具有选自下组的结构：其中，临近碳原子的波浪线表示至抗体(Ab)的硫原子的连接位点，临近氮原子的另一波浪线表示至配体‑接头偶联物结构式的剩余部分的连接位点；BU是选自下组的碱性单元：–NH2、–CH2NH2、–CH2CH2NH2、–CH2CH2CH2NH2、–CH2CH2CH2CH2NH2以及它们的叔丁氧羰基保护形式，条件是在碱性单元的氮原子和M1的氮原子之间存在不少于2个居间碳原子；LO是键或第二接头装配体，其中当存在时，LO具有下式：其中，波浪线表示配体‑药物偶联物结构式内LO的连接点；‑A‑是延伸单元；下标a'为0，其中‑Aa’‑不存在，或下标a'为1，其中‑Aa’‑存在；当存在时，‑Aa’‑选自下组：‑NH‑C1‑C10亚烃基‑、‑NH‑C1‑C10亚烃基‑NH‑C(O)‑C1‑C10亚烃基‑、‑NH‑C1‑C10亚烃基‑C(O)‑NH‑C1‑C10亚烃基‑、‑NH‑(CH2CH2O)s‑、‑NH‑(CH2CH2O)s‑CH2‑、‑NH‑(CH2CH2NH)s‑(CH2)s‑、‑NH‑(CH2CH2NH)s‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)s‑、‑NH‑(C3‑C8碳环基)‑、‑NH‑(亚芳基)‑和‑NH‑(C3‑C8杂环基)‑，其中各s独立为1‑10；或‑Aa’‑具有下式：其中波浪线表示配体‑药物偶联物结构式内Aa的连接点；和R13为‑C1‑C10亚烃基‑、‑C3‑C8亚碳环‑、‑亚芳基‑、‑C1‑C30杂亚烃基‑、‑C3‑C8亚杂环‑、‑C1‑C10亚烃基‑亚芳基‑、‑亚芳基‑C1‑C10亚烃基‑、‑C1‑C10亚烃基‑(C3‑C8亚碳环)‑、‑(C3‑C8亚碳环)‑C1‑C10亚烃基‑、‑C1‑C10亚烃基‑(C3‑C8亚杂环)‑、‑(C3‑C8亚杂环)‑C1‑C10亚烃基‑、‑(CH2CH2O)1‑10(‑CH2)1‑3‑或‑(CH2CH2NH)1‑10(‑CH2)1‑3‑；‑W‑为可切割单元；下标w'为0其中‑Ww’‑不存在，下标w'为1其中‑Ww’‑存在；当存在时，‑Ww’‑为由‑(–AA‑)1‑12‑或(–AA‑AA‑)1‑6表示的氨基酸单元，其中AA在各出现处独立地选自天然或非天然氨基酸，且可切割单元(W)和被连接的药物单元(D)或间隔单元(Y)之间的键通过肿瘤相关蛋白酶酶促切割；或‑Ww’‑为具有以下结构的葡糖苷酸单元：其中，Su为糖部分；‑O’‑表示糖苷键，提供通过人溶酶体β‑葡萄糖醛酸酶切割的β‑葡萄糖醛酸酶可切割位点；各R独立地为氢、卤素、‑CN或‑NO2；临近氮原子的波浪线表示共价连接到延伸单元(A)或到抗体Ab；和临近氧的波浪线表示共价连接到间隔单元(Y)或被连接的药物单元(D)；和‑Y‑为间隔单元；下标y'为0，其中‑Yy’‑不存在，或下标y'为1，其中‑Yy’‑存在；当存在时，‑Yy’‑为p‑氨基苄基醇单元，具有下式：其中，临近羰基碳原子的波浪线表示至被连接的药物单元(D)的连接点，另一波浪表示到配体‑接头偶联物结构式的剩余部分的连接点；和下标p为1至20。