[发明专利]四环布罗莫结构域抑制剂

摘要

本发明涉及四环布罗莫结构域抑制剂。本发明提供了式(I)化合物：其中R1、R2、R6、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A3和A4具有任何在本说明书中定义的值，及其药学可接受的盐，其可用作疾病和疾病包括炎性疾病、癌症和AIDS的治疗中的药剂。还提供了包括一种或多种式(I)化合物的药物组合物。

主权项

1.式(I)化合物，或其药学可接受的盐，其中Y1是N或CH；R1是CD3、C1‑C3烷基或C1‑C3卤代烷基；R2是H或C1‑C3烷基；Y3是N或CR3；R3是H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、‑C(O)R3a、‑C(O)OR3a、‑C(O)NR3bR3c、‑S(O)R3d、‑S(O)2R3a、‑S(O)2NR3bR3c或G1；其中所述C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、‑CN、‑C(O)R3a、‑C(O)OR3a、‑C(O)NR3bR3c、‑C(O)N(R3b)NR3bR3c、‑S(O)R3d、‑S(O)2R3a、‑S(O)2NR3bR3c、‑OR3a、‑OC(O)R3d、‑NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；Y2是C(O)、S(O)2或CR4R5；R4是H、氘、C1‑C6烷基、卤素或C1‑C6卤代烷基；R5是H、氘、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑C(O)R5a、‑C(O)OR5a、‑C(O)NR5bR5c、‑S(O)R5d、‑S(O)2R5a、‑S(O)2NR5bR5c或G1；其中所述C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、‑CN、‑C(O)R5a、‑C(O)OR5a、‑C(O)NR5bR5c、‑C(O)N(R5b)NR5bR5c、‑S(O)R5d、‑S(O)2R5a、‑S(O)2NR5bR5c、‑OR5a、‑OC(O)R5d、‑NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；R3a、R3b、R3c、R5a和R5b每次出现时各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G1或‑(C1‑C6亚烷基)‑G1；R5c每次出现时独立地为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G1、‑(C1‑C6亚烷基)‑G1、‑(C1‑C6亚烷基)‑CN、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORa或‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa；R3d每次出现时独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G1或‑(C1‑C6亚烷基)‑G1；R5d每次出现时独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G1、‑(C1‑C6亚烷基)‑G1、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)；G1每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g 基团取代；R6是H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑C(O)R6a、‑C(O)OR6a、‑C(O)NR6bR6c、‑S(O)2R6a、‑S(O)2NR6bR6c或G2；其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代G2、‑CN、‑C(O)R6a、‑C(O)OR6a、‑C(O)NR6bR6c、‑C(O)N(R6b)NR6bR6c、‑S(O)R6d、‑S(O)2R6a、‑S(O)2NR6bR6c、‑OR6a、‑OC(O)R6d、‑NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；R6a、R6b和R6c每次出现时各自独立为H、烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤代烷基、G2、‑(C1‑C6亚烷基)‑G2、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd；R6d每次出现时独立地为烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤代烷基、G2、‑(C1‑C6亚烷基)‑G2、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd；G2每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2任选地被1、2、3、4或5个R2g 基团取代；A1 是C(R7)或N；A2是C(R8)或N；A3是C(R9)或N；并且A4是C(R10)或N；其中A1、A2、A3和A4 的零、一或两个是N；R7、R8和R9各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、NO2、‑ORy1、‑OC(O)Ry2、‑OC(O)NRy3Ry4、‑SRy1、‑S(O)2Ry1、‑S(O)2NRy3Ry4、‑C(O)Ry1、‑C(O)ORy1、‑C(O)NRy3Ry4、‑NRy3Ry4、‑N(Ry3)C(O)Ry2、‑N(Ry3)S(O)2Ry2、‑N(Ry3)C(O)O(Ry2)、‑N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、‑N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑CN、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORy1、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)Ry2、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ry1、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ry1、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORy1、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)C(O)Ry2、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)S(O)2Ry2、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)C(O)O(Ry2)、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑CN或‑(C1‑C6亚烷基)‑G3；Ry1、Ry3和Ry4每次出现时各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd；Ry2每次出现时独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd；G3每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；并且每个G3 基团任选地被1、2、3、4或5个R4g基团取代；R10是H、C1‑C3烷基、卤素、C1‑C3卤代烷基或‑CN；R1g、R2g和R4g每次出现时独立地选自氧代、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、NO2、G2a、‑ORa、‑OC(O)Rb、‑OC(O)NRcRd、‑SRa、‑S(O)2Ra、‑S(O)2NRcRd、‑C(O)Ra、‑C(O)ORa、‑C(O)NRcRd、‑NRcRd、‑N(Re)C(O)Rb、‑N(Re)S(O)2Rb、‑N(Re)C(O)O(Rb)、‑N(Re)C(O)NRcRd、‑N(Re)S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑CN、‑(C1‑C6亚烷基)‑G2a、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑CN；Ra、Rc、Rd和Re每次出现时各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G2a、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORz1、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRz3Rz4或‑(C1‑C6亚烷基)‑G2a；Rb每次出现时独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G2a或‑(C1‑C6亚烷基)‑G2a；G2a每次出现时各自独立为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2a 基团任选地被1、2、3、4或5个R3g基团取代；R3g每次出现时独立地为氧代、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、NO2、‑ORz1、‑OC(O)Rz2、‑OC(O)NRz3Rz4、‑SRz1、‑S(O)2Rz1、‑S(O)2NRz3Rz4、‑C(O)Rz1、‑C(O)ORz1、‑C(O)NRz3Rz4、‑NRz3Rz4、‑N(Rz3)C(O)Rz2、‑N(Rz3)S(O)2Rz2、‑N(Rz3)C(O)O(Rz2)、‑N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、‑N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORz1、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)Rz2、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Rz1、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Rz1、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORz1、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)C(O)Rz2、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)S(O)2Rz2、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)C(O)O(Rz2)、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或‑(C1‑C6亚烷基)‑CN；Rz1、Rz3和Rz4每次出现时各自独立为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或C1‑C6卤代烷基；和Rz2每次出现时独立地是C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或C1‑C6卤代烷基。