[发明专利]葡糖神经酰胺合酶抑制剂

摘要

本申请涉及葡糖神经酰胺合酶(GCS)抑制剂，其可单独或与酶代替疗法联合用于治疗代谢病例如溶酶体贮积病、可用于治疗囊性病和可用于治疗癌症。

主权项

1.由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：其中n为1、2或3；m为0或1；p为0或1；t为0、1或2；y为1或2；z为0、1或2；E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；当m为1时，X1为CR1，或当m为0时，X1为N；X2为O、‑NH、‑CH2‑、SO2、NH‑SO2、CH(C1‑C6)烷基或‑NR2；X3为直接键、O、‑NH、‑CH2‑、CO、‑CH(C1‑C6)烷基、SO2NH、‑CO‑NH‑或‑NR3；X4为直接键、CR4R5、CH2CR4R5或CH2‑(C1‑C6)烷基‑CR4R5；X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷基氧基、‑O‑(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烯基、(C1‑C6)烯基氧基、‑R7‑(C3‑C10)环烷基、(C3‑C10)环烷基‑R7‑、‑R7‑(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基‑R7‑、‑R7‑(C2‑C9)杂芳基、(C2‑C9)杂芳基‑R7‑、‑R7‑(C2‑C9)杂环烷基和(C2‑C9)杂环烷基‑R7‑，其中R7为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷基氧基、‑O‑(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烯基、(C1‑C6)烯基氧基；且进一步地，其中当X5被定义为‑R7‑(C3‑C10)环烷基、(C3‑C10)环烷基‑R7‑、‑R7‑(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基‑R7‑、‑R7‑(C2‑C9)杂芳基、(C2‑C9)杂芳基‑R7‑、‑R7‑(C2‑C9)杂环烷基和(C2‑C9)杂环烷基‑R7‑时，其中所述(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C2‑C9)杂环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烯基、氨基、(C1‑C6)烷基氨基、(C1‑C6)二烷基氨基、(C1‑C6)烷氧基、O(C3‑C6环烷基)、(C3‑C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、(C1‑C6)烷基氧基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6)烷氧基羰基、(C1‑C6)烷基羰基、(C1‑C6)卤代烷基、(C2‑C9)杂环烷基、R8R9N‑CO‑，其中R8和R9各自独立选自氢和(C1‑C6)烷基，或R8和R9可与它们所连接的氮一起形成(C2‑C9)杂环烷基或任选被1‑3个卤素取代的(C2‑C9)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C1‑C6)烷氧基和(C3‑C10)环烷基的基团取代的(C1‑C6)烷基磺酰基；(C1‑C6)烷基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷氧基、(C2‑C9)杂环烷基、任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C2‑C9)杂芳基或任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C3‑C10)环烷氧基；和(C1‑C6)烷基氧基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷氧基、(C2‑C9)杂环烷基、任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C2‑C9)杂芳基或任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C3‑C10)环烷氧基；R为(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C1‑C6)烷基、(C2‑C9)杂芳基(C1‑C6)烷基；R1为H、CN、(C1‑C6)烷基羰基或(C1‑C6)烷基；R2和R3各自独立为‑H、(C1‑C6)烷基，所述(C1‑C6)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1‑C6)烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C1‑C6)烷基(C6‑C12)芳基、卤代(C6‑C12)芳基和卤代(C2‑C9)杂芳基，或任选地，当X2为‑NR2且X3为‑NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，所述非芳族杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1‑C6)烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C1‑C6)烷基(C6‑C12)芳基、卤代(C6‑C12)芳基和卤代(C2‑C9)杂芳基；R4和R5独立选自H、(C1‑C6)烷基，或R4和R5与它们所连接的碳一起形成螺(C3‑C10)环烷基环或螺(C3‑C10)环烷氧基环；R6为‑H、卤素、‑CN、(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基氧基、(C1‑C6)烷基氧基、任选被1‑4个卤素或(C1‑C6)烷基取代的(C1‑C6)烷基；A1为(C2‑C6)炔基、(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C2‑C9)杂环烷基或苯并(C2‑C9)杂环烷基，其中A1任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被1‑3个卤素取代的(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烯基、氨基、(C1‑C6)烷基氨基、(C1‑C6)二烷基氨基、(C1‑C6)烷氧基、硝基、CN、‑OH、任选被1‑3个卤素取代的(C1‑C6)烷基氧基、(C1‑C6)烷氧基羰基和(C1‑C6)烷基羰基；A2为H、(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C2‑C9)杂环烷基或苯并(C2‑C9)杂环烷基，其中A2任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烯基、氨基、(C1‑C6)烷基氨基、(C1‑C6)二烷基氨基、(C1‑C6)烷氧基、O(C3‑C6环烷基)、(C3‑C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、(C1‑C6)烷基氧基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6)烷氧基羰基、(C1‑C6)烷基羰基、(C1‑C6)卤代烷基、(C2‑C9)杂环烷基、R8R9N‑CO‑，其中R8和R9各自独立选自氢和(C1‑C6)烷基，或R8和R9可与它们所连接的氮一起形成(C2‑C9)杂环烷基或任选被1‑3个卤素取代的(C2‑C9)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C1‑C6)烷氧基和(C3‑C10)环烷基的基团取代的(C1‑C6)烷基磺酰基；(C1‑C6)烷基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷氧基、(C2‑C9)杂环烷基、任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C2‑C9)杂芳基或任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C3‑C10)环烷氧基；和(C1‑C6)烷基氧基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷氧基、(C2‑C9)杂环烷基、任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C2‑C9)杂芳基或任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C3‑C10)环烷氧基；条件是n+t+y+z的和不大于6；条件是当p为0时，X2为NH‑SO2且X3为NH；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为NH、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙基苯基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为O、E为O、X3为NH、A1为(C6‑C12)芳基且X5为直接键、A2为H且R4为H时，R5不为环己基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为CH2、R4和R5都为氢、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基；和条件是当X3为O、‑NH、‑CH2‑、CO、‑CH(C1‑C6)烷基、SO2NH、‑CO‑NH‑或‑NR3且X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2‑(C1‑C6)烷基‑CR4R5时，A2必须为(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C2‑C9)杂环烷基或苯并(C2‑C9)杂环烷基，其取代有一个或多个选自以下的取代基：(C2‑C9)杂环烷基、R8R9N‑CO‑，其中R8和R9各自独立选自氢和(C1‑C6)烷基，或R8和R9可与它们所连接的氮一起形成(C2‑C9)杂环烷基或任选被1‑3个卤素取代的(C2‑C9)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C1‑C6)烷氧基和(C3‑C10)环烷基的基团取代的(C1‑C6)烷基磺酰基；(C1‑C6)烷基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷氧基、(C2‑C9)杂环烷基、任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C2‑C9)杂芳基或任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C3‑C10)环烷氧基；或(C1‑C6)烷基氧基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷氧基、(C2‑C9)杂环烷基、任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C2‑C9)杂芳基或任选被(C1‑C6)烷氧基取代的(C3‑C10)环烷氧基。