[发明专利]一种中间体S-(+)-2;2-二甲基环丙甲酸的合成方法

摘要

本发明公开了一种中间体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸的合成方法，2,2‑二甲基环丙烷甲酸甲酯、NaOH、二氯甲烷、(S)‑扁桃酸甲酯、氯化亚砜、吡啶和N，N‑二甲基甲酰胺为主要原料，其所用原料按以下配比:2,2‑二甲基环丙甲酸和氯化亚砜质量比为4：5；NaOH和H2O质量比为1：9；吡啶、(S)‑扁桃酸甲酯摩尔比为1：1；本发明的合成工艺采用2,2‑二甲基环丙甲酸和氯化亚砜发生酰化反应生成目标产物，利用手性拆分试剂(S)‑扁桃酸甲酯与要拆分的底物形成一手性盐，再利用溶解度的不同，通过重结晶将两种构型化合物分离出来，得到高纯度的中间体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸，反应条件温和，副反应少，产物的收率大幅提高。

主权项

1.一种中间体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：步骤1、在装有冷凝管、温度计和搅拌器的烧瓶中加入2,2‑二甲基环丙烷甲酸甲酯，NaOH和H2O以及二氯甲烷溶剂混合，加热回流条件下反应3h；步骤2、反应结束后用气相检测反应终点，确定反应结束后慢慢滴加浓盐酸，调pH=1，用二氯甲烷萃取，分出有机层，多次用饱和食盐水和去离子水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷溶剂后，减压蒸馏，得到2,2‑二甲基环丙甲酸；步骤3、在装有冷凝管、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的烧瓶中加入二氯甲烷的混合液，并滴加两滴N，N‑二甲基甲酰胺；步骤4、滴加完毕，加入2,2‑二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2‑二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；步骤5、将上述得到的2，2‑二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液，加入吡啶并在低温反应器中冷却至0℃；步骤6、在反应温度5℃下慢慢滴加 (S)‑扁桃酸甲酯的CH2Cl2溶液，而后室温搅拌3h；步骤7、用水洗涤两次，水稀盐酸洗涤，再用水洗并分液，分出有机层；步骤8、有机层用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除二氯甲烷，得黄色油状物，室温下加入两滴正己烷，析出晶体，抽滤，烘干，井用正己烷重结晶五次，得到白色晶体；步骤9、在装有冷凝管、温度计、搅拌器的烧瓶中，加入浓度10%的NaOH水溶液，并将上述得到的白色晶体投入到圆底烧瓶，80℃反应6h，反应溶液澄清；步骤10、室温冷却后，用稀盐酸酸化至pH=1，分出有机层，并用正己烷多次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤后，旋蒸去掉溶剂得到无色透明液体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸。