[发明专利]蛋白酶C抑制剂

摘要

本发明涉及式1的2‑氮杂‑双环[2.2.1]庚烷‑3‑甲酸(苄基‑氰基‑甲基)‑酰胺及其作为组织蛋白酶C抑制剂的用途，含有其的药物组合物，及使用其作为治疗和/或预防与二肽基肽酶I活性相关的疾病(例如呼吸系统疾病)的药物的方法。

主权项

1.一种式1化合物其中R1独立地选自H、C1‑6烷基‑、卤素、HO‑、C1‑6烷基‑O‑、H2N‑、C1‑6烷基‑HN‑、(C1‑6烷基)2N‑及C1‑6烷基‑C(O)HN‑；或两个R1一起形成C1‑4亚烷基；R2选自：R2.1；芳基‑；其任选经一个、两个或三个独立选自R2.1的残基取代；任选经一个R2.3取代；C5‑10杂芳基‑；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；其中该环的碳原子任选经一个R2.3取代；该环的氮原子任选经一个R2.4取代；及C5‑10杂环基‑；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环为完全或部分饱和，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个或四个R2.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；其中该环的碳原子任选经一个R2.3或一个R2.5取代；该环的氮原子任选经一个R2.4取代，或R2及R4与该苯环的两个相邻碳原子一起形成含有一个、两个或三个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子的5或6元芳基或杂芳基，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.2取代；R2.1独立地选自H、卤素、NC‑、O＝、HO‑、H‑A‑、H‑A‑C1‑6亚烷基‑、R2.1.1‑A‑、C1‑6烷基‑A‑、C3‑8环烷基‑A‑、C1‑6卤烷基‑A‑、R2.1.1‑C1‑6亚烷基‑A‑、C1‑6烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C3‑8环烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C1‑6卤烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、R2.1.1‑C1‑6亚烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、R2.1.1‑A‑C1‑6亚烷基‑、HO‑C1‑6亚烷基‑A‑、HO‑C1‑6亚烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C1‑6烷基‑O‑C1‑6亚烷基‑A‑及C1‑6烷基‑O‑C1‑6亚烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑；R2.1.1独立地选自：芳基‑；其任选彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；C5‑10杂芳基‑；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.2取代；及C5‑10杂环基‑；其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环为完全或部分饱和，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个或四个R2.1.1.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.2取代；R2.1.1.1独立地选自卤素、HO‑、O＝、C1‑6烷基‑、C1‑6烷基‑O‑、C1‑6卤烷基‑、C1‑6卤烷基‑O‑及C3‑8环烷基‑；R2.1.1.2独立地选自O＝、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基‑、H(O)C‑、C1‑6烷基‑(O)C‑、四氢呋喃基甲基‑及四氢吡喃基甲基‑；R2.2独立地选自H‑A‑C1‑6亚烷基‑、C3‑8环烷基‑、C1‑6烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C3‑8环烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、C1‑6卤烷基‑A‑C1‑6亚烷基‑、R2.1.1‑A‑C1‑6亚烷基‑、C1‑6烷基‑S(O)2‑及C1‑6烷基‑C(O)‑、R2.1.1‑A‑；R2.3与R4一起选自‑O‑、‑S‑、‑N(R2.3.1)‑、‑C(O)N(R2.3.1)‑、‑N(R2.3.1)C(O)‑、‑S(O)2N(R2.3.1)‑、‑N(R2.3.1)S(O)2‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、R2.3、R2.3、‑C(R2.3.2)＝C(R2.3.2)‑、‑C＝N‑、‑N＝C‑、‑C(R2.3.2)2‑O‑、‑O‑C(R2.3.2)2‑、‑C(R2.3.2)2N(R2.3.1)‑及‑N(R2.3.1)C(R2.3.2)2‑及‑C1‑4亚烷基‑；R2.3.1独立地选自H、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、HO‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)‑O‑C1‑4亚烷基‑、H2N‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)HN‑C1‑4亚烷基‑及(C1‑4烷基)2N‑C1‑4亚烷基‑；R2.3.2独立地选自H、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、HO‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)‑O‑C1‑4亚烷基‑、H2N‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)HN‑C1‑4亚烷基‑及(C1‑4烷基)2N‑C1‑4亚烷基‑；R2.4与R4一起选自‑N(R2.4.1)‑、‑C(O)N(R2.4.1)‑、‑N(R2.4.1)C(O)‑、‑S(O)2N(R2.4.1)‑、‑N(R2.4.1)S(O)2‑、‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑C(R2.4.2)＝C(R2.4.2)‑、‑C＝N‑、‑N＝C‑、‑C(R2.4.2)2N(R2.4.1)‑及‑N(R2.4.1)C(R2.4.2)2‑、‑C1‑4亚烷基‑；及R2.4.1独立地选自H、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、HO‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)‑O‑C1‑4亚烷基‑、H2N‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)HN‑C1‑4亚烷基‑及(C1‑4烷基)2N‑C1‑4亚烷基‑；R2.4.2独立地选自H、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、HO‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)‑O‑C1‑4亚烷基‑、H2N‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)HN‑C1‑4亚烷基‑及(C1‑4烷基)2N‑C1‑4亚烷基‑；R2.5与R4一起选自‑C(R2.5.1)＝、＝C(R2.5.1)‑、‑N＝；及R2.5.1独立地选自H、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑；C3‑8环烷基‑、HO‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)‑O‑C1‑4亚烷基‑、H2N‑C1‑4亚烷基‑、(C1‑4烷基)HN‑C1‑4亚烷基‑及(C1‑4烷基)2N‑C1‑4亚烷基‑；R3为H或F；R4独立地选自F、Cl、苯基‑H2C‑O‑、HO‑、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑、C3‑8环烷基‑、C1‑6烷基‑O‑、C1‑6卤烷基‑O‑、C1‑6烷基‑HN‑、(C1‑6烷基)2‑HN‑、C1‑6烷基‑HN‑C1‑4亚烷基‑及(C1‑6烷基)2‑HN‑C1‑4亚烷基‑；A为键或独立地选自‑O‑、‑S‑、‑N(R5)‑、‑C(O)N(R5)‑、‑N(R5)C(O)‑、‑S(O)2N(R5)‑、‑N(R5)S(O)2‑、‑S(O)(＝NR5)‑N(R5)‑、‑N(R5)(NR5＝)S(O)‑、‑S(＝NR5)2‑N(R5)‑、‑N(R5)(NR5＝)2S‑、‑C(R5)＝C(R5)‑、‑C≡C‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(＝NR5)‑、‑S(O)(＝NR5)‑、‑S(＝NR5)2‑、‑(R5)(O)S＝N‑、‑(R5N＝)(O)S‑及‑N＝(O)(R5)S‑；R5独立地选自H、C1‑6烷基‑及NC‑；或其盐。