[发明专利]一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法

摘要

本发明提供一种复合琥珀酸曲格列汀片制备方法，琥珀酸曲格列汀原料的制备，然后将琥珀酸曲格列汀原料50g‑230g、罗布麻膏粉300g‑1380g、甘露醇30g‑86g、微晶纤维素2g‑58g、交联羧甲基纤维素钠1.8g‑37g以及硬脂富马酸钠3.2g‑54g分别过60目筛网，其中：琥珀酸曲格列汀原料与罗布麻膏粉按1∶(5‑7)加入，明显减少药物用量和药物的毒副作用，治疗糖尿病症效果显著。

主权项

1.一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，其特征在于，琥珀酸曲格列汀原料的制备，包括以下步骤：步骤一：中间体2‑[(6‑氯‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈的制备：向20L反应釜中依次加入10.8kg乙酸乙酯、2.4kg 2‑溴甲基‑4‑氟苯腈、1.74kg 6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶、2.27kg三乙胺；开启搅拌和加热装置，加热至内温60‑70℃；控制反应釜中温度范围60‑70℃，反应时间1.5‑2.5小时；反应终点控制方法：利用薄层层析法，展开剂比例选择石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(PE∶EA＝3∶1)，在紫外灯下显色，至原料斑点消失，视为反应完成；反应完成后，降温至30‑35℃，反应釜外温降至30‑35℃，然后减压浓缩除去乙酸乙酯；将浓缩后的反应液加入20L反应釜中，加入9.75kg乙醇，升温至回流状态；维持温度回流状态，打浆2‑3小时，2‑3小时内温度降至0‑10℃，维持温度在0‑10℃，搅拌析晶2‑3小时；将析出的晶体过滤，并且用4.0kg纯化水分2次洗涤、1.5kg乙醇分2次洗涤；40‑45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得类白色至浅灰色固体2.87kg，收率87.3％，得到中间体2‑[(6‑氯‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈；步骤二：中间体2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑4‑氟‑苯甲腈的制备：向20L反应釜中依次加入8.55kg异丙醇、3.45kg纯化水、2.85kg 2‑[(6‑氯‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈、1.85kg(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐和3.36kg碳酸钾；开启搅拌和加热装置，加热升温至60‑70℃，反应8‑9小时；反应终点控制方法：通过高效液相色谱法检测2‑[(6‑氯‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈含量低于5％，视为反应完成；降温至30‑35℃，减压浓缩蒸出异丙醇，7.5kg二氯甲烷夹带1次；蒸馏完毕后，转移至50L反应釜中，待温度降至20‑25℃，加入11.25kg纯化水、22.5kg二氯甲烷；剧烈搅拌，静置分液；用11.25kg纯化水分3次洗涤；向二氯甲烷相中加入15.0kg乙醇，常压状态下蒸馏至蒸汽温度75‑77℃；降低温度至20‑25℃，搅拌析晶2‑3小时，过滤得到的滤饼用0.75kg乙醇洗涤，然后抽干，得到湿品；将湿品加入11.25kg乙醇中，加热至回流状态，打浆2‑3小时；降低温度至20‑25℃，搅拌析晶2‑3小时，过滤得到的滤饼用1.5kg乙醇分2次洗涤，然后抽干；40‑45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得白色至类白色粉末固体，产量2.75kg，收率79.1％，得到中间体2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑4‑氟‑苯甲腈；步骤三：琥珀酸曲格列汀的制备：琥珀酸四氢呋喃溶液配制：将0.93kg琥珀酸、12.0kg四氢呋喃加入20L反应釜中，在15‑25℃温度下搅拌1‑1.5小时至溶液澄清，备用；将50L反应釜外温升至70‑72℃，备用；将2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑4‑氟‑苯甲腈、2.63kg异丙醇、9.0kg四氢呋喃加入20L反应瓶中，开启加热，升温至内温60‑70℃，保持回流状态搅拌至溶液呈澄清状态；将澄清状态的2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑4‑氟‑苯甲腈溶液经过滤器打入50L反应釜内，保持内温在60℃以上；然后向2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑4‑氟‑苯甲腈溶液内滴加经过过滤的琥珀酸四氢呋喃溶液；滴加过程控制内温在60℃以上，滴加时间在60‑70分钟；滴加完毕后，保持回流状态，搅拌8‑9小时，然后在3‑4小时内降温至内温0‑5℃；维持内温0‑5℃，搅拌析晶2‑2.5小时，过滤得到的滤饼用0‑5℃的1.8kg四氢呋喃和0.53kg异丙醇混合溶液分2次洗涤，抽干；然后保持内温40‑45℃减压干燥至恒重；取样全检，称重，内包；产物白色粉末固体3.13kg，收率87.1％，得到琥珀酸曲格列汀原料；步骤四：复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备，将步骤三得到的琥珀酸曲格列汀原料、同罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠复合处理制备复合琥珀酸曲格列汀片剂，具体步骤如下：步骤(1)原辅料预处理：将琥珀酸曲格列汀原料50g‑230g、罗布麻膏粉300g‑1380g、甘露醇30g‑86g、微晶纤维素2g‑58g、交联羧甲基纤维素钠1.8g‑37g以及硬脂富马酸钠3.2g‑54g分别过60目筛网，其中：琥珀酸曲格列汀与罗布麻膏粉按1∶(5‑7)加入，备用；步骤(2)粘合剂溶液配制：配制50mg‑1050mg的3％(w/w)浓度的羟丙纤维素溶液备用；步骤(3)制粒：按照配比称取过筛后的琥珀酸曲格列汀、罗布麻膏粉、甘露醇、微晶纤维素以及内加量交联羧甲基纤维素钠放置到三维运动混合机中预混合，其中：三维运动混合机的预混参数为：转速45Hz，预混时间20min；预混结束后，将物料转移至湿法混合制粒机中加入处方量粘合剂溶液制粒，其中：混合制粒机的制粒参数：搅拌300RPM，剪切2500RPM，制粒时间2min；制粒结束后湿颗粒过24目筛整粒，将湿颗粒转移至流化床中干燥；步骤(4)干燥与整粒：设置流化床中的进风温度60℃，风机频率20‑25Hz，出风温度45‑55℃，干燥至颗粒水份2.0％以下，然后过24目筛整粒，得到干颗粒；步骤(5)总混：称取外加交联羧甲基纤维素钠及硬脂富马酸钠加入干颗粒中，放置在三维运动混合机中混合，其中：三维运动混合机总混参数：转速45Hz，时间5min，得到总混颗粒中间体；步骤(6)总混颗粒中间体检测：总混结束后取样，按照中间体颗粒质量标准检测混颗粒中间体质量；步骤(7)压片：根据总混颗粒中间体含量检测结果，计算理论片重；采用8.2mm×4.2mm键形50mg规格的冲模或者11mm×5.5mm椭圆形100mg规格的冲模压片；100mg规格调节片硬度至70‑100N、50mg规格调节片硬度至40‑70N压片；片重差异控制在±7.5％，得到素片；步骤(8)包衣：在搅拌状态下，取素片重量4％的薄膜包衣粉缓缓加入纯化水中，搅拌45min混合均匀，使用过程中持续搅拌防止沉积；将素片置包衣机中进行包衣，其中：包衣机的主机转速：5‑10rpm；进风温度：60℃；物料温度：35‑45℃；雾化压力：0.1‑0.3MPa；喷液速度：1.0‑3.0rpm，得到复合琥珀酸曲格列汀片剂；步骤(9)将上述得到的复合琥珀酸曲格列汀片剂进行包装、全检和入库。