[发明专利]一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法在审
| 申请号： | 201811116270.3 | 申请日： | 2018-09-25 |
| 公开（公告）号： | CN109232535A | 公开（公告）日： | 2019-01-18 |
| 发明（设计）人： | 崔振伟;过治军;张甫青;李玲 | 申请（专利权）人： | 重庆奥舍生物化工有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12 |
| 代理公司： | 新乡市平原智汇知识产权代理事务所(普通合伙) 41139 | 代理人： | 路宽 |
| 地址： | 400700 重庆*** | 国省代码： | 重庆;50 |
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| 摘要： |
本发明公开了一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的技术方案要点为：一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其合成路线为： |
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| 搜索关键词： | 非肽类凝血酶抑制剂 达比加群酯 制备 技术方案要点 产业化生产 反应条件 合成路线 药物化学 收率 | ||
【主权项】：
1.一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：以乙醇、水、异丙醇或甲醇中的至少一种为溶剂，将4‑氨基‑3‑(甲基氨基)苯甲酸与氯乙醛在亚硫酸氢钠作用下回流反应，反应结束后减压蒸馏得到2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑羧酸；步骤S2：以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将步骤S1得到的2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑羧酸与3‑(吡啶‑2‑基氨基)丙酸乙酯在碱性化合物的作用下于‑10～60℃反应，反应结束后萃取，有机相旋干得到3‑(2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑N‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑苯并咪唑‑6‑甲酰胺基)丙酸乙酯，其中碱性化合物为氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、N,N二异丙基乙胺或碳酸氢钠；步骤S3：以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将步骤S2得到的3‑(2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑N‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑苯并咪唑‑6‑甲酰胺基)丙酸乙酯与4‑氨基苯甲脒在碱性化合物的作用下于0～70℃反应，反应结束后萃取，有机相旋干得到3‑(((2‑((4‑脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)羰基)(吡啶‑2‑基)氨基)丙酸乙酯，其中碱性化合物为氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺、N,N二异丙基乙胺或碳酸氢钠；步骤S4：以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将步骤S3得到的3‑(((2‑((4‑脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)羰基)(吡啶‑2‑基)氨基)丙酸乙酯与对甲苯磺酸于5～20℃反应，反应结束后抽滤，干燥得到3‑(((2‑((4‑脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)羰基)(吡啶‑2‑基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐；步骤S5：以乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将步骤S4得到的3‑(((2‑((4‑脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)羰基)(吡啶‑2‑基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与氯甲酸正己酯在碱性化合物的作用下于‑10～5℃反应，反应结束后将体系旋干，重结晶得到目标产物非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯，其中碱性化合物为三乙胺、碳酸钾或碳酸钠；对应的合成路线为：![]()
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