[发明专利]一种爱啡肽抗凝血药物的制备方法

摘要

本发明公开了一种爱啡肽抗凝血药物的制备方法，属于药物中间体的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：利用多肽缩合剂A，第1步先合成三肽片段Mpa(Trt)‑Lys(Boc)‑Gly‑OH，第2步合成四肽片段H‑Asp(OTBS)‑Trp‑Pro‑Cys(Trt)‑NH₂，第3步先形成二硫键成线性肽，然后缩合形成环肽，最后形成胍基制备目标产物爱啡肽。本发明工艺收率高，处理简便，制备的爱啡肽原料药纯度高，适合工业化生产。

主权项

1.一种爱啡肽抗凝血药物的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将化合物PNZ‑Lys(Boc)‑OH在肽缩合剂A作用下与H‑Gly‑OBu‑t缩合得到化合物PNZ‑Lys(Boc)‑Gly‑OBu‑t，化合物PNZ‑Lys(Boc)‑Gly‑OBu‑t经钯碳/氢气或铂碳/氢气脱除PNZ保护后得到化合物H‑Lys(Boc)‑Gly‑OBu‑t，化合物H‑Lys(Boc)‑Gly‑OBu‑t在肽缩合剂A作用下与Mpa(Trt)‑OH缩合得到化合物Mpa(Trt)‑Lys(Boc)‑Gly‑OBu‑t，该化合物Mpa(Trt)‑Lys(Boc)‑Gly‑OBu‑t水解后得到巯基保护的三肽片段Mpa(Trt)‑Lys(Boc)‑Gly‑OH；步骤S2：将化合物Fmoc‑Pro‑OH在肽缩合剂A作用下与化合物H‑Cys(Trt)‑NH2缩合得到Fmoc‑Pro‑Cys(Trt)‑NH2，再经钯碳/氢气或铂碳/氢气脱除Fmoc保护后得到化合物H‑Pro‑Cys(Trt)‑NH2，继而在肽缩合剂A作用下与化合物PNZ‑Trp‑OH进行缩合得到保护的三肽片段PNZ‑Trp‑Pro‑Cys(Trt)‑NH2，再经钯碳/氢气或铂碳/氢气脱除PNZ保护后得到化合物H‑Trp‑Pro‑Cys(Trt)‑NH2，继而在肽缩合剂A作用下与化合物PNZ‑Asp(OTBS)‑OH缩合得到保护的四肽片段PNZ‑Asp(OTBS)‑Trp‑Pro‑Cys(Trt)‑NH2，再经钯碳/氢气或铂碳/氢气脱除PNZ保护后得到巯基保护的四肽H‑Asp(OTBS)‑Trp‑Pro‑Cys(Trt)‑NH2；步骤S3：将步骤S1得到的巯基保护的三肽片段Mpa(Trt)‑Lys(Boc)‑Gly‑OH和步骤S2得到的巯基保护的四肽片段H‑Asp(OTBS)‑Trp‑Pro‑Cys(Trt)‑NH₂在氧化试剂的作用下生成线性保护含二硫键的七肽NH₂‑Cys‑Pro‑Trp‑S‑S‑Mpa‑Lys(Boc)‑Gly‑Asp(OTBS)，其中氧化试剂为三氯异氰酸、I₂或NCS，该线性保护含二硫键的七肽在肽缩合剂A的作用下形成环七肽然后依次经四丁基氟化铵和三氟乙酸脱除TBS和Boc保护后得到环七肽再与三氧化硫脲一水合物在碱性化合物的作用下于‑5～‑10℃反应得到目标产物爱啡肽其中碱性化合物为二异丙基乙胺或DBU；所述肽缩合剂A的结构式为：