[发明专利]ALK蛋白降解剂及其抗肿瘤应用

摘要

本发明公开了式(I)的化合物及其抗肿瘤应用。式(I)化合物对ALK靶蛋白具有降解和抑制作用，其主要由四部分组成，第一部分ALK‑TKIs是具有ALK酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分LIN是不同链接单元(Linker)；第三部分ULM是具有泛素化功能的VHL、CRBN或者其它蛋白酶的小分子配体(ULM,ubiquitin ligase binding moiety)；以及第四部分基团A为羰基或者缺省，其将ALK‑TKIs和LIN共价结合，且LIN与ULM共价结合。本发明设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有降解ALK蛋白和抑制ALK活性的功能，可用于相关的肿瘤治疗。

主权项

1.一种式(I)化合物：其中ALK‑TKIs通过基团A共价连接LIN，以及其中ULM共价连接LIN；其中ALK‑TKIs是ALK酪氨酸激酶抑制剂或者其具有相同功能的类似物；LIN是连接基团，其表示直链或支链的亚烷基链、亚螺环基、1,4‑哌嗪亚基或者1,3‑二炔亚基，其中所述直链或支链的亚烷基链的亚烷基链可选地被一或多个‑O‑、‑CONH‑、‑NHCO‑、‑NHCONH‑、‑NH‑、‑S‑、亚磺酰基、磺酰基、‑氨基磺酰基氨基‑、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个取代基取代；ULM是具有泛素化功能的VHL或CRBN蛋白酶小分子配体；以及基团A为‑CO‑或者不存在；或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。